Identification of colon cancer intrinsic immune evasion regulons and development of reversal strategies using colon cancer organoids

Abstract

Colorectal cancer (CRC) is a type of cancer that is known to be immune-suppressive, with only 5% of patients responding to immunotherapy. While it is important to understand how the tumor immune microenvironment (TIME) affects the effectiveness of immunotherapy, we still have limited knowledge on how cancer cells utilize certain immune-modulatory proteins to establish the surrounding immune profile. However, growing evidence suggests that the development of immunotherapy resistance in CRC occurs through distinct mechanisms depending on the intrinsic features of the cancer cells. Therefore, it is crucial to have a comprehensive understanding of the diverse immune-modulatory mechanisms that exist within the heterogeneous nature of cancer. One promising model for studying the heterogeneity of cancer is patient-derived tumor organoids, which reflect the features of the original tumor tissue. In this study, we aim to interpret how distinct subtypes of CRC co-regulate different sets of immune-modulatory proteins, including chemokines, cytokines, and immune checkpoint ligands. By analyzing collections of CRC organoids derived from over 100 patients, along with their matched tumor tissue omics data, it is anticipated to decode the regulons of these immune-modulatory proteins and their upstream master regulators, revealing a novel approach for more effective immunotherapy treatments.

대장암(Colorectal cancer, CRC)은 면역억제 특성을 가진 암 종류로 알려져 있으며, 5%만이 면역 치료제에 반응성을 띄는 것으로 알려져 있다. 이에 따라, 종양 면역 미세 환경(Tumor immune microenvironment, TIME)이 면역 치료제 반응성에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 이해가 필요하지만, 종양 내제적 특성에 따른 상이한 면역 조절 단백질 발현과 이것이 유도하는 면역 세포 조성에 대한 이해는 아직 한정적이다. CRC에서의 면역 요법 내성 발달은 암세포의 고유한 특성에 따라 다른 메커니즘을 통해 발생한다는 바가 알려져 있다. 이는 암의 특성에 따른 다양한 면역 조절 메커니즘을 포괄적으로 이해하는 것이 중요함을 시사한다. 따라서, 본 연구는 대장암 내제적 특성과 더불어 환자특이적 종양이질성(heterogeneity)을 반영한 연구를 위해 환자 유래 오가노이드를 활용하고자하였다. 100여명의 환자 유래 오가노이드 및 상응하는 종양조직의 전사유전체 분석을 통해 대장암 내제적 면역조절인자 및 분비단백질과 같은 다양한 면역조절단백질 집합체를 공동으로 조절하는 regulon을 발굴하고자하였으며, 더 나아가 이러한 면역조절단백질들의 상위 전사인자를 규명함으로서 대장암에서 보다 효과적인 면역치료 접근법을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.