The role of enhancer RNA in IFN-γ priming effect on TNF induction by lipopolysaccharide

Abstract

종양 괴사 인자는 다양한 역할을 수행하는 사이토카인으로 염증 조직에서는 염증을 활성화 시키는 작용을 하며, 주로 단구 세포 및 대식 세포에서 분비된다. 이 세포들은 지질다당류에 반응하여 종양 괴사 인자를 발현하며, 인터페론 감마의 자극을 받으면 종양 괴사 인자를 포함한 다양한 염증성 사이토카인들의 발현을 증가시킨다. 이 과정에서 지질다당류:TLR4 신호 전달 체계가 종양 괴사 인자를 발현시키는 과정은 잘 연구되어 있는 반면, 인터페론 감마에 의해 발현이 증가되는 메커니즘은 잘 연구되어 있지 않았었다. 최근에 인터페론 감마에 의해 발현된 IRF1 이 종양 괴사 인자의 프로모터 부위 상류 8kb 지점에 위치한 증폭자 부위(hHS-8)에 결합하여 그 주변부의 전사를 일으키고, 또한 종양 괴사 인자의 발현도 증가 시킴이 밝혀졌다. 하지만 증폭자 부위에서 유래한 리보핵산의 특성과, 그것이 지질다당류에 의한 종양 괴사 인자 발현이 인터페론 감마에 의해 증가하는 데 어떠한 역할을 하는지는 아직 알려진 바가 없다. 나는 본 연구에서 단구 세포가 인터페론 감마에 감작된 후 지질다당류에 노출되었을 때 만들어내는 hHS-8 유래 증폭자 리보핵산의 특성을 밝혀냈다. 단구세포가 지질다당류에 자극 받았을 때, NF-κB 신호 전달 경로가 주요한 전사 인자로 작용하여, 비슷한 양의 긴 비암호화 리보핵산이 hHS-8 부위에서 양방향으로 전사 되었고 그 양은 인터페론 감마를 전처리 하였을 때 증가되었다. 전사된 증폭자 리보핵산은 편집과정을 거치지 않았으며 폴리아데닐화도 일부에서만 일어났다. 전사된 서열 내부에는 오픈 리딩 프레임이 존재하지 않았으며 증폭자 리보핵산은 전사된 후 주로 핵 내부에만 위치하였다. 또한, 나는 증폭자 리보핵산이 인터페론 감마로 인해 지질다당류 반응성 종양 괴사 인자 생산이 증가하는데 기여함을 dCas9을 이용한 발현 조절 실험을 통해 발견했다. 이러한 결과들을 토대로 볼 때, 종양 괴사 인자의 증폭자 부위에서 생성되는 긴 비암호화 리보핵산은 전형적인 증폭자 리보핵산의 특징을 띠며, 이것은 인간 단구세포에서의 종양 괴사 인자 전사 조절 과정에 중요한 역할을 하고 있다.