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Interleukin-12와 Decorin 동시 발현 종양세포 살상 아데노바이러스가 Regulatory T 세포의 면역억제 기능에 미치는 영향

Other Titles
 Escape from Treg-mediated immunosuppression through oncolytic adenovirus co-expressing interleukin-12 and Decorin 
Issue Date
2012
Description
의과학과/석사
Abstract
항암 면역 치료법은 방사선 요법, 약물 요법과는 달리 우리 몸의 면역 체계를 활성화시킴으로써 암세포만을 특이적으로 제거한다. 그러나 암은 종양내 면역 억제 환경을 조성하여 활성화된 항종양 면역반응으로부터 회피할 수 있다. 따라서 종양의 면역 억제 환경을 차단하고 종양의 면역원성을 부여함으로써 면역 감시 체계에 암 세포를 노출시켜 항종양 면역반응을 유도하는 것이 중요하다.항암 면역 치료법의 하나로 면역 증진 사이토카인 유전자 치료법이 연구되고 있다. 특히 Interleukin(IL)-12는 우수한 항암 면역반응을 유도할 수 있음이 보고되고 있다. 본 연구에서 종양 선택적 살상 아데노바이러스를 이용하여 종양세포 특이적으로 면역 체계를 활성화 시키기 위하여 E1 region에 IL-12 cDNA를 도입하고, 종양내 면역억제 환경을 극복하기 위해 E3 region에 Decorin cDNA을 도입하여 이들의 발현이 가능한 재조합 아데노바이러스 RdB/IL12/hDCN을 개발하였다.BALB/c 생쥐의 4T1 유방암 모델에서 항종양 효과를 분석하여 RdB/IL12 또는 RdB/IL12/hDCN을 투여한 생쥐에서 종양의 성장이 억제되는 것을 관찰할 수 있었다. 또한, IL-12만 단독으로 발현하는 RdB/IL12에 비해 IL-12와 Decorin을 동시에 발현하는 RdB/IL12/hDCN을 투여한 경우 더욱 향상된 항종양 효과를 보였다. 이러한 RdB/IL12/hDCN에 의한 향상된 치료효과는 면역기능 억제를 유도하는 사이토카인 Transforming growth factor-β (TGF-β)의 감소된 발현과 림프절 세포에서 Regulatory T (Treg) 세포의 감소에 의한 것으로 확인하였다. 또한, 종양조직 내 면역억제 환경을 극복함으로써 항종양 면역반응을 수행하는 CD4+와 CD8+ T 세포군이 RdB/IL12/hDCN에 의해 증가된 것을 확인할 수 있었으며, Interferon(IFN)-γ enzyme-linked immune spot (ELISpot)을 시행하여, IFN-γ를 분비하는 세포군집도 증가함을 관찰하였다. 뿐만 아니라 RdB/IL12/hDCN을 투여한 생쥐의 종양조직 내에서 Type-1 면역반응이 유도됨을 T helper 1(Th1) 사이토카인의 발현이 증가되는 것을 통해 확인 할 수 있었다. 본 연구에서 제작된 재조합 아데노바이러스 RdB/IL12/hDCN은 종양 선택적 아데노바이러스인 RdB에 의해 유도되는 종양세포 특이 항종양 효과와 IL-12와 Decorin의 종양세포 특이적 발현에 따른 면역억제 환경을 극복함과 동시에 항종양 면역반응을 유도하여 더 강력한 종양 세포 특이적 항종양 효과를 보여주었다. 항암 면역치료의 한계인 면역억제 환경을 극복함으로써 국소 암의 치료, 암의 재발 억제, 전이암의 치료에도 이용될 수 있을 것으로 예상된다.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/134285
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2. 학위논문 > 1. College of Medicine (의과대학) > 석사
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