The correlation of insulin-like growth factor binding protein-3 proteolysis with insulin resistance in obese adolescents

Abstract

Purpose: The prevalence of adolescent obesity is increasing, thereby causing an increase of metabolic syndrome in adolescents. Recently, the metabolic roles of insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in human adipocytes and animals have been revealed. This study was performed to investigate the role of IGFBP-3 proteolysis in insulin resistance in obese adolescents. Methods: A total of 197 adolescents aged 12 to 13years were included in this study. They were classified into the obesity group (n=56, M:F=25:31), the overweight group (n=41, M:F=19:22), and the control group (n=100, M:F=49:51) according to body mass index (BMI) for age and gender. Measurements for anthropometric profiles (height, weight, and waist circumference) and blood pressure (BP) were taken. Lipid profiles, and levels of aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), high sensitivity C-reactive protein, fasting glucose and fasting insulin were measured. Homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) was calculated. IGFBP-3 proteolytic fragments were obtained by Western immunoblot assay. Results: Weight, height, waist circumference, BMI, systolic BP, and diastolic BP were higher in the overweight and obesity groups than in the control group (P < 0.01). The levels of triglycerides, low-density lipoprotein cholesterol, ALT, fasting glucose, and fasting insulin were increased in the overweight and obesity groups compared to the control group (P < 0.01), while the level of high-density lipoprotein cholesterol was decreased in the obesity group compared to the overweight and control groups (P < 0.01). HOMA-IR was significantly increased in the overweight and obesity groups compared to the control group (control vs. overweight, 1.5±0.8 vs. 2.9±3.2, P < 0.001; control vs. obesity, 1.5±0.8 vs. 3.6±2.2, P < 0.001). The optical densities of the IGFBP-3 proteolytic fragments were significantly increased in the overweight and obesity groups compared to controls (control vs. overweight, 2.09 ± 1.32 (100%) vs. 3.83 ± 0.37 (183%), P < 0.001; control vs. obesity, 2.09 ± 1.32 (100%) vs. 3.85 ± 0.63 (184%), P < 0.001). The degree of IGFBP-3 proteolysis was correlated with weight (r = 0.599, P < 0.001), height (r = 0.241, P < 0.001), ALT (r = 0.220, P < 0.05), fasting glucose (r = 0.295, P = 0.001), fasting insulin (r = 0.307, P = 0.001), BMI (r = 0.651, P < 0.001), waist circumference (r = 0.608, P= 0.001), and HOMA-IR (r = 0.313, P <0.001). Conclusion: The degree of IGFBP-3 proteolysis was increased in overweight and obese subjects and positively correlated with parameters associated with insulin resistance. These results suggest that the proteolysis of IGFBP-3 may be involved in the pathogenesis of insulin resistance and IGFBP-3 fragments could be considered as surrogate markers of insulin resistance in obesity.

[한글]

목적: 전세계적으로 소아청소년의 비만이 증가하고 있으며, 이로 인해

청소년들의 대사증후군에 대한 유병률 증가가 초래되어 사회경제적 문제를

야기한다. 최근에 비만세포와 동물모델에서 인슐린양성자인자 결합단백-3

의 대사와 관련된 역할이 밝혀지고 있으나 임상과 관련된 연구는 충분하지

않은 실정이다. 본 연구는 비만한 청소년에서 인슐린양성장인자

결합단백-3 단백분절이 인슐린저항성과 관련성이 있는지를 알아보고자

하였다.

대상 및 방법: 건강검진을 위해 병원을 방문한 12-13 세 청소년 197 명을

대상으로 성별, 연령별 체질량지수에 따라 정상군 100 명 (남아 49 명, 여아

51 명), 과체중군 41 명 (남아 19 명, 여아 22 명), 비만군 56 명 (남아 25 명, 여아

31 명)으로 구분하였다. 체중, 키, 허리둘레의 신체계측을 하고 혈압을

측정하였다. 혈액검사를 통해 공복시 혈당, 인슐린, hs-CRP, AST, ALT, 혈청

지질대사분석을 시행하고, 저밀도콜레스테롤을 산출하였으며,

인슐린저항성의 지표로 HOMA-IR 을 산출하였다. 혈청을 전기영동 후

Western immunoblot 을 시행하여 인슐린양성장인자 결합단백-3 의 29-kDa ,

18-kDa 분절을 얻었으며, 이에 대한 흡광도를 측정하였다.

결과: 체중, 키, 허리둘레, 체질량지수, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 중성지방,

저밀도콜레스테롤, ALT, 공복혈당, 공복 인슐린이 정상군에 비해 과체중군

또는 비만군에서 증가되었다(P < 0.01). 고밀도콜레스테롤은 비만군과

과체중군에서 감소되었다(P < 0.01). HOMA-IR 은 정상군에 비해

과체중군과 비만군에서 의미있는 증가를 보였다. (정상군 vs. 과체중군,

1.5±0.8 vs. 2.9±3.2, P < 0.001; 정상군 vs. 비만군, 1.5±0.8 vs. 3.6 ± 2.2, P < 0.001),

인슐린양성장인자 결합단백-3 의 단백분절 정도도 정상군에 비해

과체중군과 비만군에서 증가되었다 (정상군 vs. 과체중군, 2.09 ± 1.32 vs. 3.83

± 0.37, P < 0.001; 정상군 vs. 비만군, 2.09 ± 1.32 vs. 3.85 ± 0.63, P < 0.001).

인슐린양성장인자 결합단백-3 의 단백분절 정도는 체중 (r = 0.599, P < 0.001)

, 키 (r = 0.241, P < 0.001), ALT (r = 0.220, P < 0.05), 공복혈당 (r = 0.295, P =

0.001), 공복인슐린 (r = 0.307, P = 0.001), 체질량지수 (r = 0.651, P < 0.001),

허리둘레 (r = 0.608, P = 0.001) 와 각각 양의 상관관계를 보였다.

인슐린양성장인자 결합단백-3 의 단백분절 정도가 증가 할수록

인슐린저항성을 반영하는 HOMA-IR 또한 증가하는 양상을 보였다 (r =

0.313, P <0.001).

결론: 본 연구를 통하여 청소년, 비만군과 과체중군에서 혈청

인슐린양성장인자 결합단백-3 의 단백분해 분절이 증가되어 있었으며, 분절

정도가 증가 할수록 인슐린저항성이 증가됨을 확인하였다. 이는

인슐린양성장인자 결합단백-3 의 분절이 비만의 인슐린저항성 발병과정에

관여함을 시사하며, 인슐린저항성의 표지자로 이용될 수 있을 것으로

생각된다.