기니 픽 회장의 연동 운동에 미치는 5-hydroxytryptamine4 수용체 효현제인 tegaserod의 효과

Abstract

[한글]

Tegaserod는 주로 장의 연동 반사에 관여하는 5-hydroxytryptamine4 수용체의 선택적, 부분적 효현제로서, 사람에서 위장관 통과시간을 단축시키고 기니 픽 대장을 이용한 실험에서는 연동반사를 유발하며 대장 통과속도를 단축시키는 것으로 알려져 있다. 하지만 tegaserod가 기니 픽 소장의 연동 운동 및 연동 반사에 미치는 영향이나 그 기전에 관한 연구는 미미한 실정이다. 연동 반사는 일반적으로 자극 부위 구측의 윤상근은 수축하고 미측의 윤상근은 이완하는 형태로 나타난다고 알려져 있으나, 기니 픽 소장의 경우에는 연동 반사가 자극 부위 구측 및 미측 윤상근의 동시 수축 형태로 나타난다는 보고가 있다.

따라서 본 연구에서는 tegaserod가 기니 픽 소장의 연동 운동과 연동 반사에 어떤 영향을 미치는지 알아보고, 기니 픽 소장에서 연동 반사의 양상을 확인하고자 하였다.

기니 픽 회장을 적출하여 연동 운동 및 연동 반사를 측정하였다. 연동 운동 측정을 위해 연동 펌프를 통해 Kreb''s-Henseleit 용액을 관류시킴으로써 연동 수축파를 유발하였고, 관류액과 욕조액에 tegaserod를 첨가하여 윤상근의 기계적 변화를 관찰하였다. 연동 반사 측정을 위해서는 3구획으로 나뉘어진 실험욕조에서 중간 구획의 노출된 점막을 붓으로 5회 자극하여 연동 반사를 유발하였고, tegaserod를 중간구획에 첨가하여 구측 및 미측 구획의 윤상근의 기계적 변화를 관찰하였다. 또한 tegaserod의 작용기전을 이해하기 위해 신경종말 차단제인 tetrodotoxin, 항무스카린성 약물인 atropine, 5-hydroxytryptamine4 수용체 길항제인 GR113808 등의 약물을 사용하였다.

연동 운동 평가 실험에서 tegaserod (10-8-10-6 M)는 연동 수축파의 peak의 갯수와 곡선하 면적을 유의하게 증가시켰다(p<0.05). 연동 반사 평가 실험에서 연동 반사는 자극 부위 구측 및 미측의 동시 수축의 형태로 나타났으며, tegaserod는 구측 및 미측 윤상근의 연동 수축파의 진폭을 증가시키지는 못하였으나 10-7 M의 tegaserod는 구측 윤상근의 연동 수축파의 곡선하 면적을 유의하게 증가시켰다(p<0.05). GR113808은 연동 운동 및 연동 반사 실험 모두에서 tegaserod의 효과를 감약시켰고, tetrodotoxin과atropine은 연동 운동 및 연동 반사를 소실시켰다. 따라서 tegaserod는 기니 픽 회장에서 5-hydroxytryptamine4 수용체에 작용하며 신경원성으로 연동 운동을 활성화시킬 것이라고 생각된다.

[영문]

Tegaserod is a selective, partial agonist of the 5-hydroxytryptamine4 receptor which is known to play an important role in the peristaltic reflex. In an in vitro study, tegaserod initiated the peristaltic reflex and increased the velocity of

artificial fecal pellet propulsion in guinea pig colon. Furthermore, clinical studies in humans have shown that tegaserod accelerates gastrointestinal transit.

It has been known that the pattern of the peristaltic reflex in guinea pig ileum is different from that in colon. Indeed, it has been reported that local physiological stimulation of the ileum elicited a contraction both orally and anally.

The aims of this study were to identify the pattern of the peristaltic reflex and to investigate the effects of tegaserod on the peristaltic activity and the peristaltic reflex in guinea pig ileum.

The terminal 15 cm of guinea pig ileum was used. The peristaltic chamber was used to evaluate the peristaltic activity. The peristaltic activity was determined by measuring the number of the peaks and the area under curve of the peristaltic contractions, which were induced by continuous intraluminal perfusion with a peristaltic pump. In another set of experiment designed to investigate the mechanical activity of peristaltic reflex, The peristaltic chamber divided into three compartments was used. The sensory stimulus was applied to a central compartment, and changes in the circular muscle tension were monitored in a peripheral compartment orad and another caudad.

Tegaserod (10-8-10-6 M) significantly increased the number of peaks of the peristaltic contractions in a concentration-dependent fashion (p<0.05). Also, tegaserod (10-8-10-6 M) significantly increased the area under curve of the peristaltic contractions (p<0.05). Guinea pig ileum exhibited contractions in the circular muscle both orally and anally in response to a stimulus. Tegaserod (10-8-10-5 M) did not influence the amplitude of contractions both orally and anally. However, tegaserod (10-7 M) significantly increased the area under curve of oral contractions. GR113808 (10-7 M) decreased the effect of tegaserod on the peristaltic activity and the peristaltic reflex. Tetrodotoxin (10-6 M) and atropine (10-6 M) abolished the mechanical activity of the circular muscle of guinea pig ileum in tegaserod-treated preparation.

Based upon these results, it is concluded that peristaltic reflex of guinea pig ileum is a pattern of simultaneous contractions of the circular muscle both orally and anally in response to a stimulus, and it is suggested that 5- hydroxytryptamine4 receptor agonist tegaserod stimulates peristalsis in guinea pig ileum by activation of the neuronal pathways.