췌장암 세포에서 Farnesyltransferase inhibiotor의 암 전이 억제 효과

Abstract

[한글]

Ras 암유전자의 farnesylation을 억제하여 항암효과를 나타내는 farnesyltransferase inhibitors (FTIs)가 개발된 이래로 그 항암기전에 대한 많은 연구가 진행되어 왔다. 그러나 90% 이상에서 K-ras 돌연변이가 관찰되는 췌장암에서 FTIs의 암 전이 억제 효과와 그

기전에 대한 연구는 미흡한 상태이다. 본 연구에서는 LG chemicals에서 개발한 FTIs인 LB42908과 LB42708이 인체 췌장암 세포인 Panc-1, Hpac과 BxPC-3에 미치는 암 전이 억제 효과를 연구하였다. 세포 성장억제 효과를 MTT assay로 측정한 결과 각 세포에서 FTIs 농도에 비례하여 성장이 억제되었으며 LB42708에서 더 강력한 성장억제 효과가 나타났다. In vitro invasion assay 결과 K-ras 돌연변이가 있는 Panc-1과 H-pac에서 대조군과 비교하여 in vitro 암 침윤 억제 효과가 나타났으나 K-ras 돌연변이가 없는 BxPC-3에서는 침윤 억제 효과가 없었다. FTIs 처리 시에 Panc-1, Hpac, BxPC-3에서 prenylated 및 unprenylated 분획 모두의 RhoB와 Rac-1의 발현이 증가함을 보였으며, nm23-H1의 발현은 증가하였으나 CD44v6와 VEGF 발현에는 차이가 없었다. 결론적으로 K-ras 돌연변이가 있는 췌장

암 세포에서 FTIs에 의해 현저한 성장 억제 효과와 암 침윤 억제 효과를 보였으며 이는 RhoB, Rac-1과 nm23-H1 발현 증가와 관계있을 것으로 생각된다.

--------------------

핵심되는 말 : Ras, Farnesyltransferase inhibitor, 암 전이, RhoB, Rac-1, nm23-H1

[영문]

Farnesyltransferase inhibitors (FTIs) are novel antitumor agents whose development is based upon the discovery that posttranslational farnesylation is required for the oncogenic Ras. However, the anti-metastatic effect of FTIs as anticancer drugs have not yet been well understood. Novel FTIs by LG chemicals, LB42908 and LB42708 were used in this study to elucidate the growth inhibitory effect and antimetastatic effect of FTIs in human pancreatic cancer cell lines, such as Panc-1, Hpac, and BxPC-3. FTIs suppressed the cell growth in a dose-dependent manner and greater effect was seen in LB42708. In vitro invasion assay, the invasive activity was inhibited in Panc-1 and Hpac, which have K-ras mutation, while BxPC-3, which has wild type of K-ras, was not suppressed. These results suggest that the biological susceptibility to FTIs can be separated by the Ras

status of pancreatic cancer cell line. In western blotting of RhoB and Rac-1, the total expression of prenylated and unprenlated RhoB and Rac-1 were increased by FTIs. The expression of nm23-H1 was increased by FTIs while those of the CD44v6 and

VEGF were not changed. In conclusion, antiproliferative effect and antimetastatic effect of FTIs in Panc-1 and Hpac are supposed to be mediated by RhoB, Rac1, and nm23-H1.