성인 미세변화 질환 환자에서 치료 반응에 따른 병리학적 소견 및 신조직 내 유전자 발현의 차이

Abstract

[한글]목적: 미세변화 질환 (minimal change disease, MCD) 환자의 경우 소아에 비하여 성인에서 약물 치료에 대한 반응이 늦게 나타나는 경향이 있다. 성인 미세변화 질환 환자에서는 발병 당시의 연령, 신기능, 그리고 단백뇨 선택성 등이 스테로이드의 반응과 관련이 있다는 보고들은 있으나, 조직학적 변화나 조직 내 유전자 발현에 따른 치료 반응을 관찰한 연구는 극히 미미한 실정이다. 일부 연구에서 세극막을 구성하는 단백의 이상이 사구체 기원의 단백뇨와 관련이 있다고 보고되었으며, 이중에서도 세극막을 구성하는 대표적인 단백질인 네프린 (nephrin)의 발현이 성인 미세변화 질환 환자에서 감소되어 있다고 보고된 바는 있으나 스테로이드 치료 반응과의 연관성에 대해서는 아직까지 명확히 밝혀진 바가 없다. 스테로이드는 세포 내 글루코코르티코이드 수용체 (glucocorticoid receptor, GCR)와 결합하여 효과를 나타내며, 소아 신증후군에서 백혈구의 GCR과 스테로이드 치료 반응 사이의 관련성을 밝히고자 한 연구 보고는 있었으나, 신장 조직 내 GCR과 스테로이드 반응 사이의 상관관계를 규명한 연구는 전무한 실정이다. 이에 본 연구자는 성인 미세변화 질환 환자를 대상으로 스테로이드 치료 반응에 따른 병리학적 소견과 네프린 및 GCR 유전자의 발현 차이를 알아보고자 하였다.대상 및 방법: 2000년 1월 1일부터 2005년 12월 31일까지 연세대학교 의과대학 부속 세브란스 병원에서 신장 조직검사상 미세변화 질환으로 확진된 성인 신증후군 환자를 대상으로 스테로이드 치료 반응에 따른 임상적 및 혈청 생화학적 검사 결과, 병리학적 소견, 그리고 신조직 내 네프린과 GCR mRNA의 발현을 비교 분석하였다. 완전 관해 (complete remission, CR)는 부종이 없는 상태에서 요검사상 단백이 음성이면서 요중 단백/크레아티닌 비가 0.3 미만인 경우로 정의하였다. 대상 환자는 스테로이드 반응에 따라 치료 4주 이내에 CR 상태에 도달한 경우에 early responder (ER), 4주 이후에 CR이 동반된 경우에는 late responder (LR)로 분류하였다.결과: 대상 환자는 총 28명으로, ER군이 20명, LR군이 8명이었다. CR까지의 기간은 ER군에서 16.5±0.9일로, LR군의 52.0±4.9일에 비하여 의의있게 짧았다 (p<0.005). ER군과 LR군 사이에 연령, 고혈압 유무, 혈중 요소질소, 혈청 크레아티닌, 24시간 뇨단백 배설량, 그리고 선택적 단백뇨 지수에는 의미있는 차이가 없었다. 신장 조직검사 소견상 미약한 메산지움 내 IgM 침착이 동반되었던 환자는 LR군에서 ER군에 비하여 유의하게 많았으며 (75.0% vs 30.0%, p<0.05), 스테로이드 치료 기간별 완전 관해율도 IgM 침착이 동반되었던 환자에서 의의있게 낮았다 (p<0.05). 신조직 내 네프린과 GCR의 mRNA 발현을 실시간-중합효소 연쇄반응 (real time-PCR)을 이용하여 분석한 결과, WT-1으로 보정한 네프린 mRNA의 발현은 양 군 사이에 의미있는 차이가 없었으나, GAPDH로 보정한 GCR mRNA의 발현은 ER군에 비하여 LR군에서 유의하게 감소되어 있었다 (p<0.005). GCR의 mRNA 발현과 스테로이드 사용 후 완전 관해까지 소요된 기간 사이에는 의의있는 음의 상관관계가 있었다 (r=-0.39, p<0.05).결론: 성인 미세변화 신증후군 환자에서 사구체 내 IgM 침착 유무와 신조직 내 GCR mRNA의 발현 정도가 스테로이드 반응성 예측에 도움이 될 수 있을 것으로 생각된다.

[영문]Minimal change disease (MCD) is the most common pathologic diagnosis in children with nephrotic syndrome. Compared to children, adult patients with MCD tend to have a slower response to steroids, and it has been reported that the age of onset, renal function, and selectivity of proteinuria are associated with the steroid responsiveness in MCD patients. However, little is known about the relationships between pathologic findings or the expression of certain gene and the response to steroid treatment in adult patients with MCD. This study was undertaken to investigate the differences in pathologic findings and the mRNA expression of nephrin and glucocorticoid receptor (GCR) in renal tissue according to steroid responsiveness in adult onset minimal change nephrotic syndrome.Twenty-eight adult patients who presented with idiopathic nephrotic syndrome at Severance Hospital of Yonsei University College of Medicine and fulfilled the criteria for MCD clinically and pathologically were chosen for this study. Complete remission (CR) was defined as negative or trace on urine dipstick tests and urinary protein/creatinine ratio less than 0.3 without edema. Based on the response to steroid treatment, the patients were divided into two groups: early responders (ER) in whom CR was achieved within 4 weeks of steroid treatment; late responders (LR) in whom CR was achieved after 4 weeks of steroid treatment. A comparative analysis of the clinical, biochemical, and pathologic findings were performed between the ER and LR group. In addition, the mRNA expressions of nephrin, Wilms’ tumor-1 (WT-1), GCR, and GAPDH, assessed by real time-polymerase chain reaction, were also compared between these two groups.Of the 28 patients, ER group consisted of 20 patients and LR of 8 patients. The time interval from the start of steroid therapy to CR was significantly shorter in the ER group compared to the LR group (16.5±0.9 vs. 52.0±4.9 days, p<0.01). The demographic characteristics and biochemical findings of the ER group were comparable to those of the LR group. However, the proportion of patients with minimal IgM deposition on immunofluorescence was significantly higher in the LR group compared to the ER group (75.0% vs. 30.0%, p<0.01). The mRNA expression of GCR was significantly lower in LR group than that in the ER group (p<0.005), whereas nephrin mRNA expression was not different between the two groups. In addition, there was a significant negative correlation between mRNA expression of GCR and the time interval from the start of steroid treatment to CR (r=-0.39, p<0.05).In conclusion, the presence of glomerular IgM deposition and the amount of GCR in renal tissue may be useful predictors of steroid responsiveness in adult MCD patients.