제 2형 당뇨병 환자에서 PPARγ2 유전자 다형성이 rosiglitazone에 의한 치료 효과에 미치는 영향

Abstract

[한글]

Peroxisome proliferator-activated receptors-gamma (PPARr)는 핵수용체이자 전사인자로 여러 유전자의 발현을 조절하고, 지방세포의 분화, 당 항상성의 유지에 관여하며, 인슐린 감작제인 thiazolidinedione (TZD)계통 약물의 중요한 표적이 된다. PPARr2 유전자에서 보이는 Pro12Ala 다형성과 당뇨병, 체질량지수, 인슐린 감수성 등과의 연관성에 대한 연구들은 많이 이루어졌으나 유전자 다형성이 약물의 효과에 미치는 영향을 전향적으로 연구한 논문은 거의 없다. 본 연구는 한국인 제 2형 당뇨병 환자에서 PPARg2 유전자의 변이가 rosiglitazone의 혈당조절에 미치는 영향 및 adiponectin의 변화에 미치는 효과에 대하여 알아보고자 하였다.

경구용 혈당강하제로 치료하던 제 2형 당뇨병 환자 164명(남자 86명, 여자 78명)을 대상으로 하여 3개월간 기존의 약제의 변화 없이 rosiglitazone을 매일 4 mg씩 3개월간 투여한 후, 체질량지수, 공복혈당, 당화혈색소, 대사적지표, adiponectin 등을 측정하였고, 유전자 검사를 통하여 Pro12Ala 다형성 여부가 치료 효과에 미치는 영향을 분석하였다.

대상군 164명 중, Pro12Pro군은 154명, Pro12Ala군은 10명이었으며 Ala12Ala는 관찰되지 않았다. Pro12Ala군은 전체 환자 중에서 6%를 차지하였고, 대립유전자의 빈도(allele frequency)는 0.03이었다. 3개월간 rosiglitazone을 투여한 후, 공복혈당은 Pro12Pro군에서 23.4±52.6 mg/dl, Pro12Ala 군에서 58.8±29.7 mg/dl (p=0.004) 감소하였고, 당화혈색소는 Pro12Pro군에서 0.58±1.81%, Pro12Ala군에서 1.72±1.74% (p=0.014) 감소하여, Pro12Ala군이 rosiglitazone 투여 후에 의미있는 혈당강하 효과를 나타내었다. 3개월간의 공복혈당의 변화와 당화혈색소의 변화를 기준으로 공복혈당이 기저치에서 20% 이상 감소하거나 당화혈색소가 기저치 절대값에서 1% 이상 감소한 경우를 반응군으로 정의하였을 때, 전체 164명의 환자중에서 rosiglitazone에 반응한 환자는 99명으로 60.4%이었다. Pro12Pro군내에서 치료에 반응한 비율은 58.4% 인데 반하여, Pro12Ala 다형성군은 90%로 다형성군이 rosiglitazone에 대한 치료 효과가 뛰어남을 나타내었다(p=0.048). Adiponectin의 경우, Pro12Pro군에서 3.58±5.45 mg/ml 증가하였고, Pro12Ala 군에서 6.92±2.77 mg/ml 증가하였으나, 통계학적으로 의미는 없었다(p=0.482). 따라서 Pro12Pro군에 비하여 Pro12Ala 다형성이 rosiglitazone에 의한 혈당강하에는 큰 효과를 나타내었지만, 혈중 adiponectin 농도에 대해서는 큰 영향을 미치지 않음을 알 수 있었다.

한국인 제 2형 당뇨병 환자에서 PPARr2 유전자 다형성이 rosiglitazone의 혈당 조절에 영향을 미치는 것으로 사료되며, 보다 많은 환자를 대상으로 한 연구를 통하여 확인되어야 할 것이다.

[영문]Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARr) regulates the transcription of adipocyte-specific genes and is involved in adipocyte differentiation and glucose homeostasis. Mechanisms of the thiazolidinedione (TZD) of insulin-sensitizing effects are mediated by PPARr. Pro12Ala polymorphism in PPARr2 gene has been reported to be associated with body mass index, insulin sensitivity, and diabetes mellitus.

We investigated the effects of PPARr2 gene variants on the blood glucose response and serum adiponectin level by rosiglitazone treatment in patients with type 2 diabetes (T2DM).

A total of 164 T2DM patients were treated with rosiglitazone (4 mg/day) for 3 months. Previous medications were not changed. We checked clinical and metabolic parameters and serum adiponectin level before and after 3 month treatment. We analyzed the association between the PPARr2 genotype and the blood glucose response and serum adiponectin level.

The PPARr2 genotype distribution was as following. 154 patients (94%) had Pro12Pro, 10 patients (6%) had Pro12Ala, and there was no Ala12Ala genotype. The allele frequency of the Pro12Ala PPARr2 variant was 0.03. After 3-month treatment with rosiglitazone, fasting plasma glucose was decreased by 58.8±29.7 mg/dl (p=0.004) and HbA1c by 1.72±1.74% (p=0.014) in patients with Pro12Ala variant compared with Pro12Pro variant (23.4±52.6 mg/dl, 0.58±1.81% respectively). In both groups, serum adiponectin levels were increased after 3-month treatment. But there was no statistical difference between both groups (p=0.482).

Subjects with Pro12Ala genotype showed greater blood glucose lowering response compared with Pro12Pro variant. We suggest that the Pro12Ala polymorphism in PPARr2 gene may be a predictable genetic marker for the drug-treatment response of rosiglitazone.