Population Pharmacokinetic Modeling and Simulation for Optimizing the Loading and Maintenance Doses of Teicoplanin in Korean Pediatric Patients

Abstract

Background Teicoplanin is commonly used to treat Gram-positive infections, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), particularly in pediatric patients. Recent therapeutic drug monitoring (TDM) guidelines recommend a trough concentration (Cmin) of 15–30 µg/mL; however, many pediatric patients remain subtherapeutic, highlighting the need for optimized dosing. Previous studies have focused on short-term exposure (e.g. Day 3 or 5) and assessed only the probability of exceeding specific trough thresholds, without evaluating sustained target attainment. Therefore, this study aimed to evaluate current teicoplanin dosing in Korean pediatric patients and develop a population pharmacokinetic (popPK) model to optimize both loading and maintenance regimens through simulation, targeting both early and sustained therapeutic exposure Methods This retrospective study included pediatric patients (0–18 years) treated with teicoplanin at Severance Hospital between November 1, 2005, and January 1, 2025. Clinical, demographic, and laboratory data were extracted from electronic medical records for population pharmacokinetic (popPK) analysis. Structural models were evaluated using the SAEM algorithm in Monolix, and covariate selection followed a stepwise approach based on statistical significance and physiological relevance. Using the final model, dosing simulations were conducted in Simulx with 100 virtual patients and 1,000 replicates per regimen. Two strategies were evaluated: (1) early target attainment (within 48–72 hours) and (2) sustained maintenance over 21 days. The first strategy optimized loading doses (every 12 hours for three to five doses) followed by once-daily maintenance. The second strategy optimized maintenance dose first, then selected appropriate loading regimens. Probability of target attainment (PTA) was evaluated at 47–71 hours after the initial dosing to assess early therapeutic exposure in the early target attainment strategy. In contrast, in the sustained maintenance strategy, the optimal maintenance dose was first determined based on the trough concentration on Day 21, followed by the selection of a corresponding loading dose. The combined regimens were then evaluated for their ability to maintain target concentrations on Days 4, 7, 14, and 21. Results A total of 108 teicoplanin serum concentrations from 34 pediatric patients were analyzed. Only 32.4% of initial and 36.1% of total TDM samples were within the target range, with subtherapeutic levels common in children under three years. A one-compartment popPK model identified body weight as the only significant covariate (Vd: 11.98 L; CL: 0.22 L/h), with OFV reduced from 805.9 to 746. In the early target attainment strategy, optimal loading doses were 12 mg/kg q12h ×4 for <4 kg and 10, 8, and 6 mg/kg q12h ×5 for 4–10, 10–50, and >50 kg, respectively. Combined with appropriate once-daily maintenance doses (12, 10, 8, and 6 mg/kg for <4, 4–10, 10–50, and >50 kg, respectively), PTA remained >50% across all groups and time points. In the sustained target attainment strategy, optimal once-daily doses were 14, 10, 8, and 6 mg/kg for <4, 4–10, 10–50, and >50 kg, respectively. Supporting loading regimens (14, 12, and 10 mg/kg q12h ×3 for <4, 4–10, and ≥10 kg) also achieved PTA >50% through Day 21, supporting their feasibility for both early and sustained target attainment. Discussion This study highlights the need to enhance current pediatric teicoplanin dosing regimens, which frequently result in subtherapeutic concentrations, particularly in younger or lower-weight children. By applying a popPK model and two simulation strategies, we identified weight-based dosing combinations that improved the PTA while balancing the risks of subtherapeutic and supratherapeutic exposures. Notably, the proposed regimens-maintained PTA within the 15–30 µg/mL range at >50% across all weight groups and over 21 days. However, assumptions regarding sampling times, infusion durations, sparse and inaccurate timed TDM data may have introduced bias in trough concentrations and limited the detection of covariates such as renal function. Conclusion This study proposes alternative teicoplanin loading and maintenance regimens tailored to pediatric body weight, demonstrating consistent target attainment with PTA exceeding 50% over 21 days. These model-informed dosing strategies may improve treatment efficacy and safety in pediatric populations. Future studies should incorporate pharmacodynamic markers (e.g., AUC₀₋₂₄/MIC), precisely timed and increased number of TDM data, and clinical outcome. Such evidence will be necessary for advancing precision dosing approaches and optimizing teicoplanin therapy in real-world pediatric settings.

배경 Teicoplanin은 메티실린 내성 황색포도상구균을 포함한 그람 양성균 감염 치료에 사용되며, 특히 소아에서 자주 처방된다. 최근 치료약물농도 모니터링(TDM) 가이드라인은 trough 농도 15-30 µg/mL를 권고하지만, 다수의 소아 환자에서 목표 미달이 관찰되어 용량 조절의 필요성이 제기되고 있다. 기존 연구들은 투약 초기(3일 또는 5일)의 노출에 집중되었고, 장기 유지에 대한 근거는 부족하다. 이에 본 연구는 한국 소아 환자를 대상으로 현재 teicoplanin 용량의 적절성을 평가하고, 인구 약동학 모델 기반 시큘레이션을 통해 초기 및 장기 목표 농도(15–30 ug/mL)를 달성할 수 있는 용량 전략을 탐색하고자 한다. 연구 방법론 본 후향적 연구는 2005년 11월 1일부터 2025년 1월 1일까지 신촌 세브란스병원에서 teicoplanin을 투여받은 0-18세 소아 환자를 대상으로 수행되었다. 전자의무기록을 통해 임상, 인구학적, 약물농도 데이터를 수집하여 인구 약동학 분석을 수행하였다. Monolix의 SAEM 알고리즘으로 구조적 모델을 설정하고, 생리학적 타당성과 통계적 유의성에 따라 공변량을 선별하였다. 최종 모델 기반으로 Simulx를 사용해 각 용량 조합에 대해 100명 가상 환자를 대상으로 1,000회 반복 시뮬레이션을 수행하였다. 시뮬레이션은 48-72시간 내 목표 농도 도달 여부를 평가하는 ‘초기 목표 도달 전략’과, 21일간의 치료 기간 동안 농도 유지 여부를 평가하는 ‘장기 유지 전략’으로 수행하였다. 초기 전략에서는 12시간 간격으로 3-5회 초기 용량 후 47-71시간에 목표 농도 도달 확률(PTA)을 평가하고, 이후 적정 유지 용량과 함께 21일차에서 유지 농도를 확인하였다. 반면 장기 유지 전략에서는 21일차에서 최적 유지 용량을 먼저 선정하고, 이에 적합한 3회 초기 용량을 47시간 시점에서 평가하였다. 두 전략 모두 최종적으로 4, 7, 14, 21일차에서 초기-유지 용량 조합의 적절성을 평가하였다. 결과 총 34명 소아 환자에서 108개의 teicoplanin 혈중 농도 자료를 분석하였다. 첫 TDM 시 목표 농도률은 32.4%, 전체 TDM 중 36.1%였으며, 3세 미만에서 저농도 비율이 높게 나타났다. 단일 구회 모델이 가장 적합하였으며, 체중이 유의한 공변량으로 확인되었다(Vd: 11.98 L; CL: 0.22 L/h). OFV는 805.9에서 746으로 감소하였다. 초기 전략에서는 <4 kg 군 12 mg/kg q12h x 4, 4–10, 10–50, >50 kg 군에서 각각 10, 8, 6 mg/kg q12h x 5가 가장 높은 PTA(15–30 µg/mL)를 보이는 초기 용량으로 나타났다. 이에 적합한 유지 용량 (12, 10, 8, 6 mg/kg q24h)을 조합한 경우, 모든 체중군 및 시점에서 PTA 50% 이상 유지했다. 장기 유지 전략에서는 <4, 4–10, 10–50, >50 kg 체중군에서 각각 14, 10 8, 6 mg/kg q24h가 가장 높은 PTA를 보이는 유지 용량으로 확인되었다. 이에 적합한 초기 용량 (<4, 4-10, ≥10 kg 군에서 각각 14, 12, 10 mg/kg q12h x 3)을 적용한 경우에도 21일까지 PTA가 50% 이상 유지했다. 고찰 본 연구는 현행 teicoplanin 용량에서 소아에서 목표 농도 미달 사례가 빈번함을 확인하였으며, 특히 저연령 및 저체중군에서 이러한 경향이 두드러졌다. 인구 약동학 모델 기반 시뮬레이션으로 제안된 체중별 초기 및 유지 용량 조합은 저농도 및 과다 노출의 위험을 균형 있게 고려하면서 PTA 50% 이상을 유지하여 기존 용량보다 효과적일 가능성을 시사한다. 다만, 본 연구는 소규모 샘플과 TDM 시점 및 주입시간에 대한 가정으로 인해 혈중 농도 추정에 편향이 있었을 가능성이 있으며, 이로 인해 신기능 등 주요 공변량 분석에 한계가 있었을 가능성이 있다. 결론 본 연구는 한국 소아 환자에서 체중 기반 teicoplanin 초기 및 유지 용량 조합을 제안하였으며, 이를 통해 21일간 전 체중군에서 PTA 50% 이상을 달성함을 시뮬레이션을 통해 확인하였다. 제안된 모델 기반 용량 전략은 소아 감염 치료의 효과와 안전성 향상에 기여할 수 있다. 향후 약동학-약력학 지표(AUC0-24/MIC), 정밀하게 수집된 TDM 데이터, 임상적 치료 결과를 포함한 연구를 통해 실제 임상에서의 정밀 치료 기반 마련이 필요하다.