The role of deubiquitinase PSMD7 in adipogenesis

Abstract

유비퀴틴–프로테아좀 시스템(ubiquitin–proteasome system, UPS)은 단백질 분해 및 대사 조절에 있어 필수적인 역할을 수행하지만, 개별 프로테아좀 소단위체의 비정형(non-canonical) 기능, 특히 지방세포 분화(adipogenesis)에서의 역할은 아직 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 26S 프로테아좀의 19S 조절 소단위체이며 탈유비퀴틴화효소(deubiquitinase, DUB)로 작용하는 PSMD7이 지방세포 분화를 조절하는 새로운 인자로 기능함을 규명하였다. PSMD7이 지방생성 인자의 안정성을 조절함으로써 비정형 기능을 수행할 수 있음을 입증하였다. 고지방식이(high-fat diet)를 투여한 마우스에서 PSMD7 발현은 간, 생식기 주변 백색지방조직(gonadal white adipose tissue, gWAT), 그리고 서혜부 백색지방조직(inguinal white adipose tissue, iWAT) 등 대사 활성이 높은 조직에서 유의하게 증가하였다. 3T3-L1 전지방세포(preadipocytes)에서는 지방분화와 함께 PSMD7 발현이 점진적으로 증가하였으며, 이는 지질 축적과도 일치하였다. PSMD7 기능을 저해한 경우, 지질 방울 형성 감소와 C/EBPα, C/EBPβ, PPARγ, FASN, FABP4 등의 지방생성 마커 발현 저하를 통해 지방세포 분화가 저해됨을 확인하였다. 기전적으로 PSMD7은 지질생성 유전자 발현의 주요 전사인자 SREBP1과 상호작용하며 이를 디유비퀴틴화 한다. PSMD7 결핍 시 SREBP1의 유비퀴틴화가 증가하고 프로테아좀에 의한 분해가 촉진되어, 하위 표적인 FASN, ACC1, SCD1, ACYL의 발현이 감소하였다. 이 결과는 PSMD7이 SREBP1 단백질 안정성을 유지함으로써 지방세포 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다. 종합하면, 본 연구는 지방생성을 조절하는 새로운 PSMD7–SREBP1 조절 축을 규명하였으며, 프로테아좀 소단위체의 전통적인 단백질 분해 역할을 넘어선 기능 확장을 보여준다. 이 연구는 지방세포 생물학에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 비만 및 대사 질환 치료를 위한 잠재적 표적으로서 PSMD7의 중요성을 부각시킨다.

The ubiquitin–proteasome system (UPS) plays a fundamental role in protein turnover and metabolic regulation; however, the specific, non-canonical functions of individual proteasome subunits in adipogenesis remain largely unexplored. Here, we identify PSMD7, a 19S regulatory subunit of the 26S proteasome and a deubiquitinase (DUB), as a previously unrecognized regulator of adipocyte differentiation. We demonstrate that PSMD7 may exert non-canonical functions by regulating the stability of adipogenic factors. PSMD7 expression was significantly upregulated in metabolically active tissues—including liver, gonadal white adipose tissue (gWAT), and inguinal white adipose tissue (iWAT)—in mice subjected to a high-fat diet. In 3T3-L1 preadipocytes, PSMD7 expression increased progressively during differentiation, parallel with lipid accumulation. Functional knockdown of PSMD7 impaired adipogenesis, as shown by reduced lipid droplet formation and downregulation of adipogenic markers such as C/EBPα, C/EBPβ, PPARγ, FASN, and FABP4. Mechanistically, PSMD7 interacted with and deubiquitinated SREBP1, a master transcription factor in lipogenic gene expression. PSMD7 depletion led to enhanced ubiquitination and proteasomal degradation of SREBP1, accompanied by decreased expression of its downstream targets, including FASN, ACC1, SCD1, and ACYL. These findings indicate that PSMD7 promotes adipocyte differentiation, potentially by maintaining SREBP1 protein stability. Altogether, our study reveals a novel PSMD7–SREBP1 regulatory axis that controls adipogenesis, expanding the functional repertoire of proteasome subunits beyond their traditional roles in protein degradation. This work provides new insight into adipocyte biology and highlights PSMD7 as a potential therapeutic target for obesity and metabolic disease.