The comparison of zoledronic acid and romosozumab in calvaria bone regeneration in ovariectomized rat model

Abstract

Purpose This study aims to evaluate the effects of zoledronic acid and romosozumab on bone regeneration in critical-sized calvarial defects in an ovariectomized rat model of osteoporosis. The research specifically investigates the impact of osteoporosis medications that influence bone metabolism in patients undergoing dental implant placement or bone grafting in alveolar bone defect areas, using an animal model. Material and Methods Ovariectomized rats were divided into nine groups based on the type of medication and the duration of administration: control (CONT) 1-week group, control (CONT) 2-week group, control (CONT) 4-week group, zoledronic acid (ZA) 1-week group, zoledronic acid (ZA) 2-week group, zoledronic acid (ZA) 4-week group, romosozumab (RM) 1-week group, romosozumab (RM) 2-week group, and romosozumab (RM) 4-week group. The CONT group received no medication, whereas the ZA and RM groups were administered zoledronic acid and romosozumab, respectively, for 1, 2, and 4 weeks. A 5 mm circular defect was created bilaterally in the calvaria of all experimental animals. Bone grafting was performed on one side, while the other side was left without grafting. To evaluate the systemic effects of the medications, radiological and histological examinations of the tibia were conducted. Radiological, histological, and immunohistochemical analyses were performed on the calvarial defect sites to assess bone regeneration. Results In the tibia, the RM 2-week and 4-week groups demonstrated an increase in trabecular thickness, resulting in an overall increase in bone volume fraction. In the grafted calvarial defects, histomorphometric analysis revealed that the RM 4-week group formed significantly more new bone compared to the CONT group, showing a statistically significant difference. However, immunohistochemical analysis showed no statistically significant differences in the expression of RANKL, OPG, or sclerostin among the groups. In the ungrafted calvarial defect sites, radiological and immunohistochemical analyses did not reveal any distinct differences between the medication groups and the CONT group Conclusions In the tibia, romosozumab demonstrated a more pronounced effect compared to zoledronic acid, increasing trabecular thickness and overall bone volume. However, in the calvarial defect sites, no significant differences in bone regeneration were observed between zoledronic acid and romosozumab, regardless of whether bone grafting was performed. These findings are thought to be attributable to anatomical and developmental differences between the tibia and the calvaria, suggesting a variation in their responses to the medications during the early phases of treatment. Further research is warranted to explore the long-term effects of these medications, which may provide critical insights into their impact on bone regeneration in the jaw bone. This study holds value as foundational research into the effects of osteoporosis medications on bone regeneration in the maxillofacial region.

본 실험은 난소절제술을 받은 백서 골다공증 모델에서 졸레드론산과 로모소주맙을 투여하였을 때 두개골 임계결손의 골재생에 대한 두 약물의 영향을 평가하고자 하는 것이다. 이는 골다공증 약물을 투약중인 환자에게 임플란트 식립이나 치조골 골결손부위에 골이식를 시행한 경우에 골대사에 영향을 주는 골다공증 약물의 효과를 동물실험 모델을 통해 확인하고자 하는 연구이다. 난소절제술을 받은 백서를 약물의 종류와 약물 투약기간에 따라 9개의 그룹으로 나누었다. : control(CONT) 1w group, control(CONT) 2w group, control(CONT) 4w group, zoledronic acid (ZA) 1w group, zoledronic acid (ZA) 2w group, zoledronic acid (ZA) 4w group, romosozumab (RM) 1w group, romosozumab(RM) 2w group, romosozumab(RM) 4w group. CONT group에는 아무런 약물을 투약하지 않았고, ZA group과 RM group은 1주, 2주, 4주 동안 각각 졸레드론산과 로모소주맙을 투약하였다. 모든 실험 개체의 두개골에 5mm의 원형의 결손을 양측으로 형성하였고, 한쪽에는 골이식을 시행, 다른 한쪽은 골이식을 시행하지 않았다. 약물의 전신적인 효과를 확인하기 위하여 경골에 대하여 방사선학적, 조직학적 검사를 시행하였고, 골재생의 효과를 확인을 위하여 두개골 결손부에 대하여 방사선학적, 조직학적, 면역조직화학 분석을 수행하였다. 경골에서는 RM 2주, 4주 투약그룹에서는 해면골의 두께가 증가하면서 뼈의 부피를 증가시킨다. 두개골의 골이식부에서는 조직학적 면적 계산에서 4주 투약 RM group이 CONT에 비하여 통계적 차이를 보이며 신생골이 더 많이 형성된 것으로 보이나 조직면역화학 검사시에는 RANKL, OPG, sclerostin 에서의 통계적인 차이는 보이지 않는다. 골이식을 하지 않은 부위에도 방사선학적, 조직면역화학적 검사 시 약물 투약그룹과 CONT 차이에의 영향이 뚜렷하게 보이지 않는다. 경골에서의 골다공증 약물의 효과를 보았을 때, 로모소주맙이 졸레드론산에 비하여 해면골의 두께를 증가시키며 뼈의 부피를 증가시키는 양상을 보이나, 두개골 결손부에서는 골이식 유무에 관계없이 졸레드론산과 로모소주맙의 골재생에의 영향에 있어서는 차이를 보이지 않았다. 이는 경골과 두개골의 해부학적, 발생학적 차이에 기인하는 것으로 사료되며, 약물 투약 초기에의 영향에 있어서 경골과 두개골의 반응의 차이가 있는 것으로 예상된다. 향후 약물을 장기적으로 투약하였을 때의 영향에 대한 연구가 필요할 것으로 사료되며, 이는 골다공증 약물의 악골의 골재생에의 영향에 대한 기초 연구로서 가치를 가질 것으로 사료된다.