Identify the role of AST factors in melanoma hematogenous metastasis

Abstract

전이(metastasis)는 성공적인 암치료에 대한 주요 장벽으로 남아 있으며, 암 관련 사망의 주요한 원인은 전이때문이다. 흑색종의 경우 초기암의 5년 생존율은 거의 100%에 가깝지만, 말기암의 경우 5년 생존율이 급격히 낮아진다. 따라서 흑색종 전이의 메커니즘을 밝혀내는 것은 중요한 일이다. 전이는 여러 단계로 이루어져있는 복잡한 현상이다. 전이의 다양한 과정중에서 순환 종양 세포(CTCs)는 암세포가 원발 장기로 이동하는 관문으로서 이 순환종양 세포에 대해서 아는 것은 매우 중요하다. 그러나 여전히 해결되지 않은 여러 질문은 CTCs는 원발 종양에서 어떻게 발생하는가? 어떤 요인이 부착 의존성과 관련이 있는가? 이다. 이에 대한 답을 하고자, 오픈 데이터베이스를 사용하여 세포의 부착 상태에 관계가 있는 여러 인자들을 발견하였다. 이들 요인의 발현은 부유 세포에서 가장 높은 발현을 보였다. 이러한 인자들은 부착-부유 전이(Adherent to-Suspension Transition, AST)라고 명명하였다. AST 인자 IKZF1, IRF8, NFE2가 흑색종 세포의 재프로그래밍에 중요하며, 세포 부착 및 생존과 관련된 유전자 발현에 영향을 미친다는 것을 입증하였다. 또한 실제 마우스 모델과 흑색종 환자의 데이터에서, 원발암에서는 발현이 없던 AST 인자의 발현이 순환종양세포 상태에서 발현이 높아졌다가, 전이 상태가 되면 발현이 낮아진다는 것을 확인하였다. 또한 이러한 AST 인자를 억제하면 암의 전이를 막고, 순환종양세포의 생성이 감소함을 확인하여, 실제 AST라는 현상이 실제 전이과정에 발생하며, 이를 타겟하는 것은 암전이를 막을 수 있는 유효한 치료전략임을 확인하였다.

Metastasis remains as the main barrier to successful therapy, persisting as the main cause of cancer-related death. Thus, unveiling the mechanism of melanoma metastasis is important. Metastasis is a complex multi-step process. Among the various processes of metastasis, circulating tumor cells(CTCs) are important as precursors of metastasis. However, There still several unanswered questions regarding the emergence of CTCs in primary tumors and the factors involved in anchorage dependency. By using public cell-line database, we found several factors depending on cell anchorage status. We found that the expression of these factors showed the highest expression in suspension cell. These factors refered as Adherent-to-Suspension Transition(AST) factors. We demonstrated that the AST factors IKZF1, IRF8, and NFE2 are crucial for this reprogramming, influencing gene expression related to cell adhesion and survival. Notably, our results highlight that AST factor expression undergoes dynamic changes during metastasis that can be reversed in circulating tumor cells. Our findings reveal that AST not only contributes to the increased metastatic potential and invasiveness of melanoma cells, but also underscores its role independent of the epithelial-tomesenchymal-like transition pathways. By describing the influence of AST on vascular structures within tumors and analyzing its induction in melanoma, we highlighted the potential of targeting AST mechanisms to develop new therapeutic strategies against metastasis.