Development and Validation of a Novel Neuro-Behavioral Subclassification System for Autism Spectrum Disorder

Abstract

Heterogeneity in clinical presentations and underlying neurobiological mechanisms pose significant challenges in delivering personalized interventions for autism spectrum disorder (ASD). With the increasing prevalence of ASD and its growing societal impact, research into subclassifying ASD phenotypes and deciphering unique neurobiological etiologies has gained urgency. In our study, we leverage both retrospective and prospective ASD datasets to construct and validate a multimodal subclassification system. Our multi-modal modeling through integration of features derived from fMRI and behavioral video data aims to identify clusters with distinct clinical and biological profiles. Utilizing precision-engineered deep learning architectures tailored to each data type – video and fMRI, we successfully extracted key features. Integration of these features followed by the application of advanced clustering techniques for high-dimensional data led to the formation of distinct, data-driven neuro-behavioral clusters. We delineated three clusters: ‘Cluster 3’ with partial impairment in social capacity with the highest overall neural segregation and receiving the strongest genetic influence of the high-deleterious rare coding and non-coding variants; ‘Cluster 2’ with significant autism-related behavioral patterns, abnormal hub node compensation for overall low neural integration and under the effect of less deleterious autism-associated non-coding variants; ‘Cluster 1’ with less evident autism-related behaviors and receiving more genetic contribution of the common variants. The multimodal approach not only enabled the extraction of a broader spectrum of data-driven features to identify clinically distinct subgroups and predict autistic symptom severity, but also enhanced the understanding of individual participants’ neuro-, behavioral-, and genetic profiles, contributing to their unique clinical manifestations. The feature extraction model's explainability was validated by Shapley values. Our single-source, multi-data approach to creating a multimodal model for ASD subclassification has produced promising results. The reliable clustering obtained from integrated features and thorough validation supports our methodology. Although replication studies are necessary to confirm our findings, this research points to neuro-behavioral clustering as a means to discern biologically distinct groups with unique pathways, significantly impacting personalized treatment strategies aimed at specific genetic, neural, or behavioral challenges.

임상 증상의 이질성과 근본적인 신경생물학적 메커니즘은 자폐 스펙트럼 장애에 대한 개인 맞춤형 개입을 제공하는 데 상당한 어려움을 야기한다. 자폐 스펙트럼 장애의 유병률이 증가하고 사회적 영향력이 커지면서 자폐 스펙트럼 장애 표현형을 세분화하고 고유한 신경생물학적 원인을 규명하는 연구가 시급해졌다. 본 연구에서는 후향적 및 전향적 자폐스펙트럼장애 데이터를 모두 활용하여 다중모드 하위 분류 시스템을 구축하고 검증하고자 하였다. 휴지기 자기공명영상과 행동 비디오 데이터에서 추출된 특징을 통합한 다중모드 모델링은 각기 다른 임상 및 생물학적 특성을 지닌 클러스터들을 식별하는 것을 목표로 하였다. 각 데이터 유형에 맞게 정밀하게 설계된 딥러닝 아키텍처 (비디오 및 휴지기 자기공명영상)를 사용하여 주요 특징을 추출하였다. 이러한 특징을 융합한 후 고차원 데이터를 위한 고급 클러스터링 기법을 적용하여 뚜렷한 데이터 기반의 신경 행동 클러스터를 형성했다. 세개의 클러스터가 도출되었다: 특정 상황에서 유독 자폐증 관련 행동양상이 두드러지며, 유전학적 취약성이 가장 저명하고, 가장 낮은 뇌연결성을 보인 ‘클러스터 3’, 자폐증 관련 행동 패턴이 가장 두드러졌으며, 유전학적 취약성도 보이고, 저하된 뇌연결성을 특정 융합 노드가 과도한 보상을 하는 ‘클러스터 2’, 자폐증 관련 행동과 신경학적이 뚜렷하지 않으며, 일반변이의 영향을 주로 받고 희귀변이의 영향을 특히 덜 받은 ‘클러스터 1’. 융합 피쳐 추출 모델의 설명력은 샤플리 값으로 확인하고 시각화 하였다. 다중모드를 활용한 데이터 기반 중요 피쳐 추출 및 융합 방법론은 더 넓은 스펙트럼의 특징을 통해 임상적으로 뚜렷한 하위 그룹을 식별하고 자폐 증상의 심각도를 예측할 뿐만 아니라, 개별 참여자(환자)의 신경-, 행동-, 유전적- 특성을 심층적으로 이해하고, 이러한 정보가 개별 환자의 임상 표현형에 기여하는지 파악할 수 있게 하였다. 개별 환자 마다 다중 데이터를 수집하고 데이터 활용하는 연구 방법론을 도입했을 때 기대했던 결과가 초래되었으며, 통합된 특징과 철저한 검증을 통해 얻은 신뢰할 수 있는 클러스터링이 방법론이 해당 결과를 뒷받침한다. 이 연구 결과의 재현성 검증을 위해서는 대규모 또는 복제 연구가 필요하지만, 이 연구는 신경-행동 클러스터링이 고유한 경로를 가진 생물학적으로 구별되는 그룹을 식별하는 방법론으로서, 특정 유전, 신경 및 행동 문제를 타겟으로 하는 개인 맞춤형 치료 전략 수립에 기여할 수 있는 가능성을 제시한다.