Feasibility of circulating tumor DNA as a marker for treatment response to triplet maintenance therapy with olaparib, pembrolizumab, and bevacizumab, and prognosis in BRCA non-mutated patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer

Abstract

난소암은 여성암으로 인한 사망의 주요 원인 중 하나로 남아 있으며, 그 중 고등급 장액성 암종이 가장 흔하고 공격적인 아형이다. 치료의 발전에도 불구하고, BRCA 변이가 없는 재발성 플래티넘-민감성 난소암은 여전히 중요한 임상적 도전을 제시하고 있다. 본 연구는 이러한 환자들을 대상으로 한 새로운 olaparib, pembrolizumab, bevacizumab (OPEB) 조합 요법의 효능을 조사하고, 순환 종양 DNA(ctDNA) 분석을 통해 치료 반응 및 내성을 모니터링하고자 했다. 우리는 BRCA 변이가 없는 재발성, 플래티넘-민감성 상피성 난소암 환자 44명을 전향적으로 등록했다. 치료 요법은 올라파립과 베바시주맙을 이용한 유지 요법에 이어 펨브롤리주맙이 추가되었다. 차세대 시퀀싱(NGS)을 통해 ctDNA 돌연변이를 식별하고 임상 결과와의 상관관계를 분석했다. 본 연구는 무진행 생존율(PFS)과 ctDNA의 최소잔존질환 (MRD) 표지자로서의 가능성을 평가했다. 우리의 연구 결과에 따르면 ctDNA는 환자별 종양 돌연변이를 반영하고, 시간에 따른 질병 진행을 효과적으로 모니터링할 수 있음을 시사했다. OPEB 유지 요법 전 (pre-OPEB) ctDNA 검출률은 Tier I/II/III 돌연변이에서 82.4%, Tier I/II 돌연변이에서 47.1%였다. 유지 요법 중 질병이 진행된 환자에서 임상적 진행 시 (post-OPEB) ctDNA 검출률은 Tier I/II/III 돌연변이에서 100.0%, Tier I/II 돌연변이에서 94.4%였다. TP53은 pre-OPEB와 post-OPEB ctDNA 프로필 모두에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생한 유전자였다. 초기 진단 시 종양 조직 NGS 기반의 MRD 표지가 있는 환자에서, ctDNA와 조직 간의 MRD 표지 일치율은 78.5%였다. pre-OPEB ctDNA에서 Tier I/II 돌연변이의 존재는 PFS와 유의한 상관관계를 보여 치료 반응 예측을 가능하게 했다. 3개월 간격으로 평가된 MRD 모니터링을 위한 ctDNA의 예후적 가치는 PFS를 예측할 수 있었다. 또한, ctDNA는 영상 검사나 CA-125와 같은 기존의 모니터링 도구보다 질병 진행을 더 빨리 감지했다. Pre-OPEB와 post-OPEB 사이의 ctDNA 결과를 비교한 결과, TP53 및 CHEK2 유전자 돌연변이가 유의하게 증가했으며, 이는 G1/S 세포 주기 체크포인트 경로에 관여하는 것으로 알려져 있어, 내성 발생의 역할을 시사했다. ctDNA 분석은 치료 반응 및 내성과 관련된 돌연변이를 밝혀내어 종양 역학 및 내성 메커니즘에 대한 통찰을 제공했다. ctDNA 프로파일링은 치료 반응 및 내성 메커니즘에 대한 중요한 통찰을 제공하며, OPEB 유지 요법을 받는 난소암 환자에서 비침습적 모니터링 도구로서의 유용성을 제시했다. 이러한 발견을 확인하고 ctDNA 분석 기반의 치료 전략을 정교화하기 위한 추가 연구가 필요하다.

Background: Ovarian cancer (OC) remains a leading cause of cancer-related mortality among women, with high-grade serous carcinoma being the most prevalent and aggressive subtype. Recurrent platinum-sensitive OC, particularly in BRCA non-mutated patients, continues to present significant clinical challenges despite treatment advancements. This study investigated the efficacy of a novel combination regimen of olaparib, pembrolizumab, and bevacizumab (OPEB) in these patients, using circulating tumor DNA (ctDNA) analysis to monitor treatment response and resistance. Methods: We prospectively enrolled 44 patients with recurrent, platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma without clinically significant BRCA mutations. The treatment regimen involved maintenance therapy with olaparib and bevacizumab, followed by pembrolizumab. Next-generation sequencing (NGS) was used to analyze ctDNA to identify mutations and monitor their correlation with clinical outcomes. The study evaluated the progression-free survival (PFS) and the potential of ctDNA as a minimal residual disease (MRD) marker. Results: Our findings indicate that ctDNA reflects patient-specific tumor mutations and effectively monitors disease progression over time. The detection rates of ctDNA before OPEB maintenance (pre-OPEB) were 82.4% and 47.1% for Tier I/II/III and Tier I/II/ mutations, respectively. The detection rates of ctDNA at clinical progression (post-OPEB) in patients who progressed (PD) during the maintenance were 100.0% and 94.4% for Tier I/II/III and Tier I/II/ mutations, respectively. TP53 was the most frequently mutated gene in both pre- and post-OPEB ctDNA profiles. The concordance rate of those MRD markers between ctDNA and tissue was 78.5% in patients with available MRD markers based on tumor tissue NGS at initial diagnosis. The presence of Tier I/II mutations in pre-OPEB ctDNA correlated significantly with PFS, enabling prediction of treatment response. ctDNA's prognostic value for MRD monitoring was predictive of PFS, when assessed at 3-month intervals. Further, ctDNA detected disease progression earlier than conventional monitoring tools, including imaging or CA-125. The comparison of ctDNA results between pre- and post-OPEB revealed a significant increase of mutations in TP53 and CHEK2 genes, which are involved in the G1/S cell cycle checkpoint pathway, indicating its role in development of therapy resistance. Moreover, ctDNA analysis identified mutations associated with treatment response and resistance, providing understanding of tumor dynamics and potential mechanisms of resistance. Conclusion: ctDNA profiling offers valuable insights into the treatment response and resistance mechanism, indicating its use as a noninvasive monitoring tool in OC patients on OPEB maintenance therapy. Further studies are warranted to confirm these results and to refine the treatment strategies according to ctDNA analysis.