Prediction of acute phase reaction after zoledronic acid infusion using smartphone-based patient-reported outcomes

Abstract

Zoledronic acid (ZA), a potent anti-osteoporotic medication, is being increasingly used as a sequential treatment, but the acute phase reaction (APR) after ZA injection is an issue. APR, which includes symptoms such as fever, myalgia, chills and flu-like symptoms is crucial in osteoporosis treatment, since it is associated with low adherence and treatment failure. Despite its importance, risk factors and prevention methods for APR have not yet been clarified. In this study, we analyzed APR using patient-reported outcome (PRO) mobile application and assessed the clinical factors influencing the severity. Data from a multicenter, prospective, observational study were analyzed. Participants reported the severity of the nine APR symptoms (fever >38℃, myalgia, flu-like symptom, headache, arthralgia, chill, nausea, bone pain and back pain) daily through a PRO mobile application for four days, starting from the administration of ZA. Through the data from PRO, changes in daily APR symptoms were tracked and the incidence, severity, onset and duration of each symptom were analyzed. Total APR score was calculated by the sum of severity of each symptom. Patients were classified into severe and non-severe APR groups based on the total APR score, and the clinical features between the two groups were compared. We identified risk factors associated with the severity of APR and developed a risk prediction model. A total of 974 (35.3%) patients reported PRO and 773 patients (mean age 70.3 years, 84.9% women) were finally analyzed. APR occurred in 34.9% of participants (mean onset 1.8 day; mean duration 2.3 days). Myalgia (76.3%) was the most commonly reported symptom among APR, followed by headache, arthralgia and chill (29.1, 21.6 and 15.7%, respectively). Among patients with APR, the severity was variable, with the total APR score showing a median of 7 (interquartile range: 3-15). Severe APR group was younger (63.5 vs 69.3 years) and had more APR symptoms (4 vs 2) compared to non-severe group, with earlier onset (1.7 vs 2 day) and longer duration (2.8 vs 1.8 days, p <0.05 for all). In a multivariable adjusted model, younger age, day 1 musculoskeletal symptom and day 1 APR score ≥4 were independent risk factor for severe APR. Using a PRO mobile application, we were able to figure out the detailed expression patterns and assess the severity of APR. Severe APR group showed distinct APR manifestations compared to the non-severe APR group. To prevent APR and improve the adherence, further studies regarding risk factors and prevention methods for APR are needed.

서론: 졸레드론산은 강력한 골흡수 억제효과를 가지는 골다공증 치료제로 널리 사용되는 약제이나 졸레드론산 투약 후 발생하는 급성기 반응 (Acute phase reaction, APR)이 문제이다. APR은 발열, 근육통, 오한, 감기유사증상 등을 동반하는 급성 염증 반응으로 장기간의 치료가 필요한 골다공증의 치료에 있어 약제 순응도 저하 및 치료 실패와 연관되어 있기에 중요하다. 하지만 이러한 중요성에도 불구하고 APR의 위험인자와 예방법에 대하여 아직 명확히 밝혀진 바가 없다. 본 연구에서는 환자 자각증상보고 (Patient-reported outcome, PRO) 모바일 애플리케이션을 이용하여 APR을 환자의 관점에서 심층적으로 분석하고 중증도와 연관된 임상 인자들을 탐색해보고자 하였다. 연구방법: 다기관 전향 관찰연구의 데이터를 사후분석하였다. 참가자들은 졸레드론산 투약 후 4일간 매일 1회 PRO 모바일 애플리케이션을 통해 9가지 APR연관 증상 (38도 이상 발열, 근육통, 감기유사증상, 두통, 관절통, 오한, 오심, 골통, 요통) 유무와 중증도를 보고하도록 하였다. 조사한 PRO 데이터를 통해 일별 APR 증상의 변화와 각 증상별 발생률, 중증도, 지속기간 등을 분석하였다. 보고된 각 증상별 중증도를 점수화하여 이에 따라 중증 및 비중증 APR 군으로 분류하고 두 군간의 임상적 특징을 비교 분석하였다. APR 중증도와 연관된 위험인자를 확인하고 위험예측모델을 개발하였다. 결과: 총 974명 (35.3%)의 환자가 PRO에 응답하였으며, 이 중 773명 (평균 연령 70.3세, 84.9% 여성)이 분석되었다. APR은 34.9%의 발생률을 보였으며 평균 1.8일에 시작하여 2.3일간 지속되었다. 근육통 (76.3%)이 가장 흔한 증상이었으며 그 다음으로 두통, 관절통, 오한 순으로 발생률이 높았다. 중증도 점수는 중앙값 7점 (사분위수 3-15)으로 중증도가 다양하게 나타났다. 중증 APR군은 비중증 APR군보다 연령이 낮고 APR 증상이 많았으며, 더 빨리 증상이 발생하고 지속기간도 길었다. 다변량 회귀분석 모델에서 연령이 낮거나 투약 첫째날 근골격계 증상이 발생하는 경우, 그리고 투약 첫째날 중증도 점수가 4점 이상인 경우 중증 APR과 독립적인 연관성을 보였다. 결론: 환자 자각증상보고 모바일 애플리케이션을 통해 졸레드론산 투약 후 발생하는 급성기 반응을 심층적으로 분석하고 중증도를 평가할 수 있었다. 중증 APR군은 비중증 군과 구별되는 APR 발현양상을 보였다. APR을 예방하고 치료의 순응도를 높이기 위해 위험인자와 예방법에 대한 추가 연구가 향후 필요하다.