인크레틴 기반 당뇨병 치료제의 치매 발생 영향 분석: 체계적 문헌고찰과 메타분석

Abstract

Background: Dementia poses a major global health challenge, placing a heavy burden on patients and caregivers alike. Despite its widespread impact, effective treatments remain scarce, leading to a strong push for the development of better therapeutic options. One promising approach is the repurposing of existing medications. Particularly, individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM) face a heightened risk of dementia, as their cognitive decline tends to progress more rapidly. This interest has led to a focus on identifying effective diabetes medications that could potentially mitigate cognitive decline and reduce the occurrence of dementia. This study aims to systematically review and compare the efficacy of incretin-based diabetes medications, including DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists, in influencing the onset of dementia and cognitive function among patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Methods: A systematic literature review and meta-analysis were conducted using data from MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL databases up to May 28, 2023. Studies comparing dementia incidence and cognitive decline between T2DM patients using incretin-based medications and those using other diabetes treatments were included. Out of 1,698 screened articles, 11 studies met the inclusion criteria and were analyzed. Results: Following the screening of 1,698 records, 11 studies were selected for inclusion, with 8 studies ultimately being incorporated into the quantitative metaanalysis. The analysis demonstrated that patients utilizing incretin-based diabetes medications, specifically DPP-4 inhibitors, exhibited a markedly reduced risk of developing dementia compared to those not receiving these treatments (HR = 0.79, 95% CI, 0.72–0.86, p < 0.00001). In T2DM patients without dementia, the rate of cognitive decline did not significantly differ between those using DPP-4 inhibitors and those who were not (OR = 1.12, 95% CI, 0.89–1.43, p = 0.33). Conversely, patients administered GLP-1 receptor agonists experienced a significantly slower rate of cognitive decline (MD = 0.10, 95% CI, 0.04–0.16, p = 0.003) compared to their counterparts not on these medications. Conclusion: This study suggests that incretin-based diabetes medications, such as DPP-4 inhibitors and GLP-1 receptor agonists, are associated with a lower risk of dementia and a slower rate of cognitive decline in T2DM patients. Given the higher risk of dementia in this population, these medications should be considered for their potential neuroprotective effects when making treatment decisions.

치매(dementia)는 세계적으로 건강 부담을 가중시키고, 환자와 보호자에게 큰 부담으로 여겨지는 데에 반해, 치료제가 미비하여 더 나은 치료제를 모색하는 데에 많은 노력을 기울이고 있다. 이에 따라 현재 사용되고 있는 의약품들을 재사용하는 전략이 고려되고 있으며, 제2형 당뇨병 환자들의 경우 인지 기능의 감소가 가속화되어 치매의 발병률이 높은 점에 착안하여, 당뇨병 치료제들 중 치매의 발생 및 인지 저하의 가속화를 지연시켜 주는 약물들을 재사용 하는 방안에 대한 연구들이 진행되고 있다. 특히 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제들의 경우, 신경 전달 물질로 잘 알려진 Glucagon-like peptide-1(GLP-1)의 농도에 직접적 혹은 간접적으로 작용하며 뇌에서 신경 세포의 성장 및 생존과 시냅스 가소성에 도움을 주는 가능성이 제시되며, GLP-1의 농도를 증가시키는 기전을 이용하는 DPP-4 억제제 혹은 GLP-1 수용체 작용제의 치매의 발생과 인지 기능의 변화에 미치는 영향에 대한 연구들이 진행되고 있다. 하지만 각기 다른 연구 결과가 제시되고 있어 인크레틴 기반 당뇨병 치료제의 치매의 위험 감소 효과에 대한 최신의 유효성 데이터가 요구되는 바이다. 이에 당뇨병 치료제 중 DPP-4 억제제 혹은 GLP-1 수용체 작용제의 치매 발생 지연 및 인지 기능 개선 효과를 비교한 연구들을 체계적으로 검토함으로써, 인지 기능의 향상과 치매의 발병 지연에 대하여 평가하고자 하였다. 본 연구는 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL 데이터 베이스에서 2023년 5월 28일까지 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제를 복용하는 환자군과 그 외의 다른 당뇨병 치료제를 복용하는 제2형 당뇨병 환자들간 치매의 발생과 인지 기능 저하에 관해 비교한 연구를 검색하여 체계적 문헌 고찰 및 메타 분석을 시행하였다. 검색된 1,698개의 문헌 중 선정 및 제외 기준에 따라 분석 대상에 포함된 문헌은 총 11편이었다. 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제를 복용한 환자군과 복용하지 않은 환자군을 비교하였을 때, 인크레틴 기반이 당뇨병 치료제 중 DPP-4 억제제를 복용한 환자들과 복용하지 않은 환자들을 비교하였을 때, 복용하는 환자에서 치매의 발병률이 유의하게 낮게 나타났다 (HR = 0.79, 95% CI, 0.72 – 0.86, p <0.00001). 치매가 없는 제2형 당뇨병 환자 중 DPP-4 억제제를 복용하는 환자들과 복용하지 않는 환자들을 비교하였을 때, 인지 기능 저하의 가속화를 비교한 결과 유의하지 않았다 (OR = 1.12, 95% CI, 0.89 – 1.43, p = 0.33). 또한, 인크레틴 기반 당뇨병 치료제 중 GLP-1 수용체 작용제를 복용하는 환자들과 복용하지 않는 환자들을 비교하였을 때, 복용하는 환자에서 인지 기능의 감소폭이 유의하게 낮게 나타났다 (MD = 0.10, 95% CI, 0.04 – 0.16, p = 0.003). 본 연구 결과, 인크레틴 기반 병용 요법을 복용하는 환자군이 복용하지 않는 환자군에 비하여 치매의 발병률과 인지 기능 감소의 가속화 위험이 낮게 나타났다. 따라서 치매의 발병률이 높은 것으로 알려져 온 제2형 당뇨병을 진단받은 환자들의 치매 발병 지연을 위하여, 치료제 결정 시에 인크레틴 기반의 당뇨병 치료제의 처방에 대한 고려 필요성이 있음을 제언한다.