Effect of Antidepressant on Coronary Artery Disease in Patients with Posttraumatic Stress Disorder: Results from Korean National Health Insurance Database

Abstract

Introduction There had been several studies which had tried to assess the association between antidepressant medication and cardiovascular disease (CVD), but the direction and the magnitude of association suggested in previous literature are inconsistent and inconclusive. In PTSD, which is a result of neurobiological and psychological reaction to traumatic events, there is a paucity of evidence to understand the association between antidepressants and CVD, and existing evidence conflict with each other. Diversity in prescription patterns of antidepressants further complicates the analysis, rendering it difficult to assess the cardiovascular effect. As a result, only limited and conflicting evidence on CVD effect of antidepressants in PTSD exist and the association is not well understood. The objective of this study is to analyze the prescription patterns of antidepressants in Korean PTSD patients and assess the cardiovascular effect of antidepressant in PTSD. Methods This study utilized Korean National Health Insurance Database (NHID), which is a nationally representative database constructed by Korean National Health Insurance Service (NHIS) that consists of administrative data for medical service utilization in South Korea. A total of 74,168 adult patients diagnosed with PTSD in 2004 – 2018 were identified from NHID. Participants were excluded from the final analysis if information on insurance eligibility was missing (N = 5), received antidepressant medication prior to PTSD diagnosis (N = 20,977), diagnosed with coronary artery disease prior to PTSD diagnosis (N = 1,719), or followed up for less than a month (N = 949), leaving 50,518 participants for final analyses. Insurance claim records for antidepressant medication were obtained from the database. Antidepressant medications were classified into 4 types in accordance with active ingredient codes: selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), tricyclic antidepressant (TCA) and other antidepressant medication. Participants were categorized into ‘no antidepressant, ‘single class’, and ‘multiple classes’ groups by number of antidepressant class they had been prescribed during the follow-up. Information on antidepressant prescription patterns including duration of prescription, medication possession ratio (MPR), and combination of antidepressant classes were collected from the database. Coronary artery disease (CAD) with revascularization was selected as an outcome variable. Age, sex, insurance premium, Charlson comorbidity index, history of hypertension, history of dyslipidemia, psychiatric comorbidities, and admission due to psychiatric disorders were selected as covariates. Descriptive analysis by prescription group was conducted to evaluate the characteristics of participants by prescription pattern. Marginal structural model (MSM) was constructed to control confounding by indication due to psychiatric comorbidities, medical comorbidities, and socioeconomic status. Hazard ratios were estimated from MSM with application of time-dependent inverse probability weights. Results from MSM were compared to those from conventional time-dependent Cox regression. Dose-response analysis was conducted to estimate the effect of prescription duration and MPR. For sensitivity analyses, lag-time analysis with lag time of 6 and 12 months was conducted to assess the effect of protopathic bias. Additionally, to test the possible bias by violation of positivity assumption, sensitivity analysis by progressive truncation of the stabilized IP weights was conducted: 1 – 99%, 5 – 95%, and 10 – 90%. The analysis was repeated on subpopulation who received health checkup to assess the confounding effects of lifestyle factors and biomedical indicators. Finally, bounding factors were estimated in accordance with the theory of Ding & Vanderweele to assume the potential impact of unmeasured confounders on the estimand. Results The number of participants in ‘no antidepressant’, ‘single class’, and ‘multiple classes’ were 21,340 (42.24%), 15,970 (31.61%), and 13,208 (26.15%) respectively. Mean age of participants at the initial PTSD diagnosis was 43.13 years (standard deviation [SD] = 15.46 years), and mean duration of follow-up was 6.86 years (SD = 4.26 years). Most prescribed antidepressant class was SSRI, followed by other antidepressants, TCA, and SNRI. Mean duration of prescription among treated was 23.89 months (SD = 39.30 months), and mean MPR among treated was 28.39%. (SD = 39.38%) Participants ever prescribed with antidepressants had 1.31 times higher hazard of developing CAD with revascularization compared to those who were not. (95% confidence interval [CI] 1.18 – 1.46) Participants who received single class of antidepressants had 1.18 times higher hazard of CAD, (95% CI 1.04 – 1.33), while the hazard ratio of those who received multiple classes of antidepressants was 1.46. (95% CI 1.29 – 1.65) Dose-response between number of antidepressant classes and risk of CAD was detected, with the hazard ratio being the highest in ‘4 classes’ subgroup. (HR = 1.97, 95% CI 1.40 – 2.76) Exposure to SSRI, SNRI, and other antidepressants increased the risk of CAD, while SNRI was not associated with CAD. Patients with longer duration of antidepressant exposure had higher risk of incident CAD: the hazard ratio for developing CAD with revascularization increased along with the prescription duration, with HR of ‘6 months or shorter’ group being 1.27 (95% CI 1.08 – 1.48) and HR of ‘24 months or longer’ group being 1.64 (95% CI 1.42 – 1.91). Polynomial spline also showed dose-response pattern in duration – CAD association. Duration of SSRI, TCA, and other antidepressants was positively associated with CAD, while duration of SNRI did not show significant dose-response pattern. In comparison, dose-response pattern in MPR-CAD relationship was nonlinear, with HR of ‘lower than 20%’ group being 1.39 (1.21 – 1.60) and ‘80% or higher’ group being 1.22. (95% CI 0.93 – 1.60) Results from polynomial spline were also concurrent with stratified analysis, showing nonlinear dose-response pattern between MPR and CAD. Results from lag-time analysis was not significantly different from those from main analysis, indicating that the possible protopathic bias has minute effect on the estimate. IP weight truncation did not significantly alter the estimated values, suggesting that the impact of possible bias by violation of positivity assumption is likely to be minimal. Results from subgroup analysis on those who received health checkup were mostly consistent with those from main analysis, suggesting that the confounding effects of biomedical indicators and lifestyle factors do not significantly alter the estimand. Estimated bounding factors suggest low probability of complete nullification by unmeasured confounding, indicating that the interpretation of the estimand is unlikely to be altered by residual confounding. Conclusion Positive association between antidepressant medication for PTSD and CAD was detected. The association was stronger in participants who received multiple classes of antidepressants and who were prescribed with antidepressants for longer period. Combination of TCAs and SSRIs increased the risk of CAD the most, while SNRI did not increase the risk of CAD. The results indicate that antidepressants for PTSD treatment increase CAD risk and suggests necessity of proper cardiovascular risk assessment before administration of antidepressant medication. PTSD patients who receive antidepressants for an extended period should be carefully monitored to prevent major cardiovascular events, as CVD risk is higher is those with long exposure to antidepressants. Especially, for PTSD patients receiving both TCAs and SSRIs simultaneously, preventive measures against coronary artery disease such as therapeutic drug monitoring or medication switching could be considered.

서론: 과거 많은 연구에서 항우울제와 심뇌혈관질환 사이의 상관관계를 평가하였으나, 선행 연구에서 관측되는 상관관계의 방향성과 크기는 일관되지 않아 이로부터 결론을 도출하기 어렵다. 심리적 트라우마에 대한 복잡한 신경생물학적 및 심리학적 반응의 결과인 PTSD에서 항우울제와 심혈관질환 사이의 상관관계에 대한 연구 결과는 부족한 실정이며, 존재하는 근거들은 상호 상충한다. 처방 패턴의 다양성은 항우울제의 심혈관질환에 대한 영향을 평가하는 것을 더욱 어렵게 한다. 그 결과로, PTSD에서 항우울제와 심혈관질환 사이의 상관관계에 대한 근거 자료는 제한적이며 상호 상충된다. 본 연구는 한국의 PTSD 환자에서 항우울제가 처방되는 패턴을 파악하고 항우울제의 심혈관질환에 대한 영향을 평가하는 것을 목적으로 한다. 연구방법: 본 연구에서는 대한민국 국민의 의료서비스 이용 관련 행정 자료로 구성된 국민건강보험공단 데이터베이스를 활용하였다. 2004년에서 2018년 사이에 PTSD를 진단받은 74,168명의 성인 PTSD 환자가 국민건강보험공단 데이터베이스에서 확인되었다. 건강보험 자격득실 정보에 결측치가 있는 경우 (N = 5), PTSD 진단 이전 항우울제에 노출된 기록이 존재하는 경우 (N = 20,977), PTSD 진단 이전 관상동맥질환을 진단받은 과거력이 존재하는 경우 (N = 1,719) 및 추적관찰 기간이 1개월 미만인 경우 (N = 949) 분석 대상에서 제외하여 총 50,518명의 대상자가 최종 분석에 포함되었다. 항우울제 및 심리치료에 대한 보험 청구 기록은 해당 데이터베이스에서 추출하였다. 항우울제는 약제 성분에 따라 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제(TCA) 및 기타 항우울제로 분류하였다. 항우울제 처방 패턴에 따라 ‘항우울제 처방 없음’, ‘단일 약제유형’, ‘복합 유형’으로 대상자를 분류하였다. 처방 기간, 약물소지율(MPR), 약제유형의 조합을 비롯한 항우울제 처방 패턴을 평가하였다. 종속변인은 ‘혈관재개통술이 필요한 관상동맥질환’으로 설정하였다. 연령, 성별, 건강보험료, Charlson Comorbidity Index, 고혈압 병력, 이상지질혈증 병력, 정신질환 동반이환 및 정신과적 입원력을 공변량으로 선택하였다. 대상자의 약제 처방 패턴에 따른 특성을 파악하기 위하여 기술통계량 분석을 수행하였다. 정신질환 동반이환, 내과적 동반이환 및 사회경제적 지위에 의한 시간의존적 교란효과를 통제하기 위하여 marginal structural model (MSM)을 구축하였으며 시간의존적 역확률 가중치를 산출하여 위험비를 산출하였다. 모형의 안정성을 평가하기 위하여 MSM에서의 결과치를 전통적 시간의존 Cox 회귀분석에서의 결과와 비교하였다. 누적 처방기간 및 전체 추적관찰 기간 중 MPR 대한 용량반응 분석을 수행하였다. 민감도 분석으로 불멸자 바이어스를 평가하기 위하여 6개월과 12개월의 지연시간을 설정하여 지연시간 분석을 수행하였다. 추가로, 양수성 가정의 위배로 인하여 도입될 수 있는 바이어스를 평가하기 위하여 안정화 역확률가중치의 1-99%, 5-95%, 10-90%에 해당하는 대상자에 대해서 민감도 분석을 수행하였다. 생활습관과 생의학적 지표의 교란효과를 평가하기 위해 건강검진을 받은 대상자를 대상으로 분석을 반복하였다. 마지막으로, Ding과 Vanderweele에 이론에 따른 bounding factor를 산출하여 측정되지 않은 교란효과의 영향을 평가하였다. 안정화 역확률가중치 절단은 추정치를 유의한 수준으로 변화하지 않았으며, 이는 양수성 가정 위배에 따른 영향은 미미함을 암시한다. 연구결과: ‘항우울제 처방 없음’, ‘단일 약제유형’, ‘복합 유형’에 속하는 대상자의 수는 각각 21,340명 (42.24%), 15,970명 (31.61%), 13,208명 (26.14%)이었다. PTSD 첫 진단 시의 대상자의 평균 연령은 43.13세였고, (표준편차 15.46년) 평균 추적관찰 기간은 6.86년이었다. (표준편차 4.26년) 가장 흔하게 처방된 항우울제 유형은 SSRI였으며, 이후 기타 항우울제, TCA, SNRI 순이었다. 평균 항우울제 처방 기간은 23.89개월이었으며 (표준편차 39.30개월) 평균 약물소지율은 28.39%였다. (표준편차 39.38%) 항우울제를 한 번이라도 처방받은 대상자는 그렇지 않은 대상자에 비해 혈관 재형성이 필요한 관상동맥질환이 발생할 위험도가 1.34배 높았다. (95% 신뢰구간 1.20 – 1.49) 단일 항우울제 유형만을 처방받은 대상자는 관상동맥질환의 위험도비가 1.17배였으며, (95% 신뢰구간 1.03 – 1.32) 반면 복수 유형의 항우울제를 처방받은 대상자의 위험비는 1.46이었다. (95% 신뢰구간 1.29 – 1.65) 모든 유형의 항우울제를 처방받은 대상자는 1.99의 위험비를 보여 (95% 신뢰구간 1.40 – 2.82) 처방받은 항우울제 유형의 수와 관상동맥질환의 상관관계에서 용량-반응 관계를 확인할 수 있었다. SSRI, TCA 및 기타 항우울제는 관상동맥질환의 위험을 증가시킨 반면, SNRI 노출 여부와 관상동맥질환 사이의 상관관계는 확인되지 않았다. 항우울제 처방기간은 관상동맥질환과 양의 상관관계를 보였다: 24개월 이상 항우울제를 처방받은 대상자는 혈관 재형성이 필요한 관상동맥질환이 발생할 위험비가 1.46배였으나 (95% 신뢰구간 1.20 – 1.76) 그보다 짧은 기간 동안 노출된 경우 ‘처방내역 없음’ 군과 비교하여 관상동맥질환 발생의 위험이 높지 않았다. 다항 스플라인 결과에서 역시 노출기간 – 관상동맥질환 관계에서의 용량-반응 관계를 확인할 수 있었다. SSRI, TCA 및 기타 항우울제의 처방 기간은 관상동맥질환과 양의 상관관계를 보였으나, SNRI의 처방 기간은 관상동맥질환과 상관관계를 보이지 않았다. 이에 반해, MPR에 대한 층화 분석 및 다항 스플라인의 결과에 의하면 MPR은 관상동맥질환과 직접적인 관련성을 보이지 않았다. 지연시간 분석에서의 결과는 본 분석에서와 유의한 차이를 보이지 않아 불멸시간 바이어스가 추정치에 미칠 수 있는 영향은 유의하지 않음을 알 수 있었다. 안정화 역확률가중치 절단 결과 예측치가 유의한 수준으로 변하지 않았으며, 이는 양수성 가정의 위배로 인하여 도입될 수 있는 바이어스는 미미함을 시사한다. 건강검진 대상자를 대상으로 한 하위그룹 분석 결과는 본 분석 결과와 대부분 큰 차이가 없어 생의학적 지표와 생활습관 요인의 교란효과가 추정치를 크게 변화시키지 않는 것으로 나타났다. 추정된 bounding factor는 측정되지 않은 교란효과로 인해 추정치가 온전히 무효화할 가능성이 낮음을 시사하며, 이는 잔류 교란효과가 분석 결과의 해석을 변경할 가능성이 낮음을 의미한다. 결론: PTSD 치료를 위한 항우울제와 관상동맥질환 사이의 양의 상관관계가 관찰되었으며, 복수의 유형의 항우울제를 처방받은 대상자 및 장기간 처방받은 대상자에서 그 연관성이 더 강하게 확인되었다. TCA와 SSRI를 동시에 처방받은 군에서 관상동맥질환 위험도가 가장 크게 증가한 반면, SNRI는 관상동맥질환 위험도를 증가시키지 않았다. 본 연구의 결과는 PTSD 치료를 위한 항우울제가 심혈관질환의 위험을 증가시킨다는 것을 보여 주며, 항우울제 처방 이전 심혈관질환 위험 평가의 필요성을 시사한다. 장기간 항우울제에 노출될 경우 관상동맥질환 위험이 더 크게 상승하므로 장기간 항우울제를 처방받는 PTSD 환자에서는 심혈관질환 예방을 위한 주의 깊은 감시가 필요할 것이다. 특히, TCA와 SSRI를 같이 처방받는 PTSD 환자에서는 치료적 약물농도 모니터링과 약물 교체를 비롯하여 관상동맥질환을 예방하기 위한 개입 방안을 고려해야 할 것이다.