Characterization of trajectory and mechanism in neutrophil migration in inflamed adipose tissue

Abstract

Adipose tissue is not just recognized for its endocrine activity, but it also has an immunologic function in our system. The adipose tissue contains a variety of immune cells that have both anti- and pro-inflammatory properties. In non-inflamed adipose tissue, anti-inflammatory immune cells, such as M2 macrophages, are dominant for maintaining homeostasis. In contrast, during LPS-induced systemic inflammation, pro-inflammatory immune cells, such as neutrophils infiltrate the adipose tissue. Although it has been revealed that macrophages migrate towards damaged or dead adipocytes to form a crown-like structure (CLS) in chronic adipose tissue inflammation, the interaction of neutrophils with adipocytes or the extracellular matrix (ECM) remains unknown. Therefore, the LPS-induced acute systemic inflammation model was specifically chosen to investigate neutrophil migration within inflamed epididymal white adipose tissue (eWAT). Utilizing two-photon intravital microscopy, I observed neutrophil dynamics. Interestingly, there were no discernible differences in neutrophil migratory patterns between non-inflamed and inflamed eWAT. Laser ablation was given to a single adipocyte to mimic the damaged or dead adipocyte on inflamed eWAT. Without β1 integrin blocking antibody, neutrophils were actively recruited to the laser-damaged adipocyte. However, the migratory patterns of neutrophils shifted from amoeboid to brownian motion following the superfusion of a β1 integrin blocking antibody on inflamed eWAT. This study elucidates the involvement of adhesion molecules, particularly β1 integrins, on neutrophils in their interaction with adipocytes or the ECM of inflamed eWAT. These results suggest that regulating the interaction between β1 integrins on neutrophils and ligands in inflamed adipose tissue might be a promising therapeutic target for controlling excessive immune response.

지방 조직은 내분비 기능과 관련하여 잘 알려져 있을 뿐만 아니라 우리 몸에서 면역학적 역할도 담당하는 것으로 알려져 있다. 지방 조직에는 다양한 항염증 및 전염증 면역세포가 존재한다. LPS로 유발된 전신 염증 환경에서는 호중구와 같은 전염증성 면역세포가 염증이 있는 지방 조직에서 지배적인 반면에 비염증 지방 조직에서는 M2 대식세포와 같은 항염증 면역세포가 항상성을 유지하는 데 우세하다. 선행 연구에 따르면, 지방 조직의 만성 염증 상황에서 대식세포는 손상되거나 죽은 지방세포 쪽으로 이동하여 왕관형 구조 (CLS)를 형성한다는 사실이 이미 밝혀져 있다. 반면, 염증이 있는 지방 조직에서 호중구와 지방세포 또는 호중구와 세포 외 기질 (ECM) 사이의 상호 작용은 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 부고환 백색 지방 조직 (eWAT) 내 호중구 이동을 조사하기 위해 LPS 유발 급성 전신 염증 모델을 선택하였다. 이광자 생체 내 현미경을 활용하여 호중구 역학을 관찰했으며, 흥미롭게도 비염증 eWAT와 염증 eWAT 사이의 호중구 이동 패턴에는 눈에 띄는 차이가 없음을 확인하였다. 염증이 있는 eWAT에서 손상되거나 죽은 지방세포를 모방하기 위해 단일 지방세포에 레이저 손상을 주었다. β1 인테그린 차단 항체를 처리하지 않은 경우에는 호중구가 레이저로 손상된 지방세포에 활발히 모이는 것을 확인하였다. 하지만 염증이 있는 eWAT에 β1 인테그린 차단 항체를 처리하였을 때, 호중구의 이동 패턴이 아메바 운동에서 브라운 운동으로 바뀌었다. 따라서, 본 연구에서는 염증 발생 지방 조직에서 호중구와 지방세포 또는 호중구와 지방 조직의 ECM의 상호작용에 β1 인테그린이 관여한다는 것을 입증하였다. 이러한 연구 결과는 호중구의 β1 인테그린과 지방 조직 구성요소 간의 결합을 방해하였을 때, 염증이 발생한 지방 조직에서 과도한 호중구의 축적을 제어할 수 있음을 시사한다.