Identification of potential key variants in mandibular premolar hypodontia through whole-exome sequencing

Abstract

부분무치증(hypodontia)을 가지는 환자들에게서 유전자형-표현형 상관관계를 파악하는 것은 질환의 병인을 이해하기 위해서 중요하지만, 아직까지 이에 관한 연구는 부족한 실정이다. 이에 따라 본 연구는 전장엑솜분석 및 다양한 생물정보학분석을 이용하여 한국인에게서 양측성으로 하악 제2소구치가 결손된 특정한 표현형을 가지는 non-syndromic hypodontia와 연관된 유전적 변이형을 발견하는 것을 목적으로 하였다. 서로 연관이 없는 독립된 20명의 참가자들로부터 전장엑솜분석을 시행하였으며, 기존에 연구를 통해 알려진 112개의 tooth agenesis 관련 유전자들로부터 변이들의 필터링과 선별과정을 통하여 잠재적인 후보 변이들을 선별하였다. 최종적으로 12개의 후보 유전자들로부터 13개의 후보 변이들을 발견하였으며 이 중에서는 LAMA3 유전자의 stop-gain 변이(c.4750C>T)도 포함되었다. 선별된 유전자들의 기능농축분석을 통하여 하악 제2소구치 hypodontia 후보 유전자들의 단백질-단백질 상호작용 네트워크에서 치아 발생과 관련된 여러 기능 및 전달경로들이 강조된 것을 확인하였다. 또한 hypodontia 참가자군은 100명의 건강한 대조군 집단들과 비교하였을 때 기능농축분석에서 확인된 주요 기능들과 연관된 CDH1, ITGB4, LAMA3, LAMB3의 4개의 유전자에서 모두 약 2배 더 많은 변이를 가졌다. 마지막으로 기능농축분석을 통해 강조된 기능 및 경로들이 어떻게 하악 제2소구치의 선천적 결손과 연관될 수 있는지에 대해서도 논의하였다. 본 연구의 hypodontia 참가자들에게서 기존에 oligodontia 환자들에게서 보고된 변이들을 발견하였으며, 이번 결과로 tooth agenesis의 발생 정도가 여러 유전자들과의 협력효과를 통해 더 커질 수 있다는 가능성을 높였다. 이번 연구는 tooth agenesis의 병인을 밝히기 위한 좋은 예비 연구 및 후속 연구를 위한 배경이 될 수 있을 것으로 생각된다. Determining genotype–phenotype correlations in patients with hypodontia is important for understanding disease pathogenesis, although only a few studies have elucidated it. This study aimed to identify genetic variants linked to non-syndromic bilateral mandibular second premolar hypodontia in a Korean population for the first time by specifying the phenotype of hypodontia. Twenty unrelated individuals with non-syndromic bilateral mandibular second premolar hypodontia were enrolled for whole-exome sequencing. Using a tooth agenesis gene set panel consisting of 112 genes based on literature, potential candidate variants were screened through variant filtering and prioritization. This study identified 13 candidate variants in 12 genes, including a stop-gain variant (c.4750C>T) in LAMA3. Through the functional enrichment analysis of the prioritized genes, several terms related to tooth development were enriched in a protein–protein interaction network of candidate genes for mandibular premolar hypodontia. The hypodontia group also had approximately 2-fold as many mutated variants in all four genes related to these key terms, which are CDH1, ITGB4, LAMA3, LAMB3, as those in the 100 healthy control group individuals. The relationship between enriched terms and pathways and mandibular premolar hypodontia was also investigated. In addition, this study identified some known oligodontia variants in patients with hypodontia, strengthening the possibility of synergistic effects in other genes. This genetic investigation may be a worthwhile preliminary attempt to reveal the pathogenesis of tooth agenesis and sets a background for future studies.