Diagnostic utility of molecular profiling to distinguish multiple primary lung cancer from intrapulmonary metastasis

Abstract

Introduction: In multiple lung cancer, distinguishing between multiple primary lung cancer (MPLC) and intrapulmonary metastasis (IPM) critically influences clinical prognosis prediction and therapeutic decision-making. Despite various approaches proposed, leveraging histological assessments and molecular status, the task remains challenging. Methods: We introduced the MeTel (Metastasis-Teller) algorithm, a Bayesian probabilistic model designed to determine MPLC or IPM based on the molecular profile of the tumor. Six datasets from previous studies, encompassing 279 tumor pair (75 IPM and 204 MPLC) with diverse sizes of gene panel (22 genes to whole exome sequencing) were compiled to compare the accuracy of MeTel against other previously published algorithms. Equivocal cases from our institution were further re-classified using MeTel, with results validated using next-generation sequencing or whole-exome sequencing. Results: MeTel exhibited superior performance with 97.5% accuracy across all six datasets, outpacing other algorithms which ranged from 82.08% to 95.70%. Importantly, its accuracy remained consistent regardless of gene panel size. In our institution's evaluation of the 12 equivocal cases, four cases showed discordant result with histologic criteria; subsequent validation favored MeTel's classifications. Conclusion: MeTel demonstrates reliable accuracy in classifying multiple lung cancer and holds significant potential for clinical application in the future. 배경 폐암은 종종 다발성으로 발견되며 이는 독립된 다발성 폐암(Multiple primary lung cancer, MPLC) 또는 폐내 전이암(intrapulmonary metastasis, IPM)일 수 있다. 두 유형을 정확히 구분하는 것은 임상적으로 중요한 의미를 지니나 아직까지 그 진단 방법은 확립되지 않았다. 방법 본저에서는 유전체 정보를 기반으로 IPM과 MPLC를 구분하는 베이지안 확률 모델 (MeTel)을 개발하였다. 여섯 개의 코호트에서 다양한 크기의 패널(22개 유전자에서 전체 exome까지)로 시퀀싱된 279개의 샘플(75개의 IPM와 204개의 MPLC)을 대상으로 이전에 발표된 감별법들과 비교하였으며, 본원에서 감별이 모호했던 폐암 사례들을 모아 MeTel을 시행하고 기존 결과와 비교하였다. 결과 MeTel은 여섯 개 코호트를 대상으로 97.5%의 정확도를 보여 기존에 제시된 방법들(82.08-95.70%)을 능가하였으며, 패널의 크기에 잘 영향받지 않고 일관된 성능을 보였다. 나아가 MeTel의 분류를 통해, 본원에서 모호한 감별 결과를 얻었던 다발성 폐암 진단을 일부 수정할 수 있었다. 의의 본저에서는 IPM과 MPLC을 분류하는 새로운 유전체 기반 분류 알고리즘을 제시하고 그 정확성을 검증하였으며, 실제 임상 사례에 대한 활용성을 보였다.