Mesenchymal stem cell-derived exosomes would exert neuroprotective effect via regulating autophagic flux and alpha-synuclein expression in Parkinsonian models

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a chronic neurodegenerative disease characterized by the selective loss of dopaminergic neurons and the presence of Lewy bodies composed of α-synuclein in the substantia nigra. Ample evidence suggests that abnormal expression and accumulation of α-synulcien plays a central role in pathogenesis of PD. Thus, the inhibition of α-synuclein accumulation by enhancing autophagy flux and modulation of α-synuclein expression could be a therapeutic strategy for PD treatment. In the present study, we investigated whether mesenchymal stem cells (MSCs)-derived exosomes reduce the levels of α-synuclein by enhancing autophagy and modulates α-synuclein expression in parkinsonian models. In preformed fibrils (PFF)-treated neuronal cells, treatment of MSCs-derived exosomes increased cellular viability, reduced the level of α-synuclein and enhanced the number of LC3-II-positive autophagosomes compared with cells treated PFF only. In animal model using adeno-associated virus vectors to overexpress αSyn (AAV-αSyn), injection of MSCs-derived exosomes decreased the expression of α-synuclein in the substantia nigra. In addition, in cellular models using MPP+ neurotoxin, co-culture with MSCs and treatment of MSCs-derived exosomes downregulated expression of α-synuclein compared with cells treated with MPP+ only. These findings suggest that MSCs derived exosomes promote αSyn clearance through enhancement of autophagy and have the potential to modulate α-synuclein expression in PD models. 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)은 중뇌의 흑질 부위에서 도파민성 신경세포의 선택적 사멸과 루이소체의 발현이 특징인 만성 퇴행성 뇌질환으로서 떨림, 강직, 서동 등의 운동장애가 동반되는 질병이다. 루이소체는 주로 알파시누클레인으로 구성되어 있으며 이러한 알파시누클레인의 비정상적인 발현이나 축적은 파킨슨병의 병인과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있다. 따라서 자가포식작용을 증진시킴으로써 알파시누클레인의 축적을 억제하는 것과 전사 단계에서 알파시누클레인의 발현 을 조절하는 것은 파킨슨병에 있어 치료적인 전략이 될 수 있을 것으로 보여진다. 본 연구에서 치료제 후보로 제시한 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀은 기존 세포의 치료적 이점은 유지하되 세포이식으로부터 발생할 수 있는 다양한 위험성을 피할 수 있기에 줄기세포 기반 새로운 치료제로서 대두되어 왔다. 본 연구에서는, 중간엽 줄기세포 유래 엑소좀이 자식작용을 증강시킴으로써 알파시누클레인을 제거하고, 알파시누클레인의 발현 조절을 유도한다는 것을 규명하여 새로운 치료 전략으로서의 가능성을 제시하고자 한다.