Discovery of new gene of therapeutics to suppress drug resistance of pancreatic cancer

Abstract

Pancreatic cancer has a poor prognosis with its five-year survival rate lower than that of any other cancer type because it is difficult to detect in the early stages. Gemcitabine, a standard treatment for pancreatic cancer, often has poor outcomes for patients as a result of chemoresistance. Therefore, novel therapeutic targets must be identified to overcome gemcitabine-resistance. Here, I found that SLC38A5, a glutamine transporter, is more highly overexpressed in gemcitabine-resistant patients than in gemcitabine-sensitive patients. Furthermore, the deletion of SLC38A5 decreased the proliferation and migration of gemcitabine-resistant PDAC cells. I also found that the inhibition of SLC38A5 triggered the ferroptosis signaling pathway via RNA sequencing. Also, silencing SLC38A5 induced mitochondrial dysfunction and reduced glutamine uptake and glutathione (GSH) levels, and downregulated the expressions of GSH-related genes NRF2 and GPX4. The blockade of glutamine uptake negatively modulated the mTOR-SREBP1-SCD1 signaling pathway. Therefore, suppression of SLC38A5 triggers ferroptosis via two pathways that regulate lipid ROS levels. Similarly, I observed knockdown of SLC38A5 restored gemcitabine sensitivity by hindering tumor growth and metastasis in the orthotopic mouse model. Altogether, my results demonstrated that SLC38A5 could be a novel therapeutic target to overcome gemcitabine-resistance in PDAC therapy. 췌장암은 초기 발견이 어려워 다른 암에 비해 5년 생존율이 낮아 예후가 좋지 않습니다. 췌장암의 대표적인 치료제인 젬시타빈은 약물저항성으로 인해 환자에게 좋지 않은 결과를 보이는 경우가 많습니다. 따라서 젬시타빈에 대한 내성을 극복하기 위해서는 새로운 target을 찾아야 합니다. 본 연구에서는 글루타민 수송체인 SLC38A5가 젬시타빈에 민감한 환자보다 젬시타빈 내성 환자에서 더 과발현된다는 사실을 발견했습니다. 또한, SLC38A5의 결실은 젬시타빈 내성 췌장암 세포의 증식 및 이동을 감소시켰습니다. SL38A5의 억제가 RNA 염기서열 분석을 통해 페롭토시스를 촉발한다는 사실도 발견했습니다. SL38A5를 억제하면 미토콘드리아 기능 장애가 유발되고 글루타민 흡수 및 글루타치온 수준이 감소했으며 글루타치온 관련 유전자인 NRF2와 GPX4의 발현이 감소하였습니다. 글루타민 흡수 차단은 mTOR-SREBP1-SCD1 신호 전달 경로를 하향조절 했습니다. 따라서 SLC38A5의 억제는 지질 ROS 수준을 조절하는 두 가지 경로를 통해 페롭토시스를 유발합니다. 또한 in vivo 실험을 통해 종양 성장과 전이를 방해함으로써 SLC38A5의 억제가 젬시타빈 민감성을 회복시키는 것을 확인했습니다. 전체적으로, 본 연구는 SLC38A5가 췌장암 치료에서 젬시타빈 내성을 극복하기 위한 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 입증했습니다.