KS10076, metal chelator, enhances radiation sensitivity via ROS-mediated ER stress pathway in triple-negative breast cancer

Abstract

유방암 중 가장 공격적이고 치명적인 삼중 음성 유방암은 방사선치료 에 내성이 있는 것으로 알려져 있으며, STAT3 단백질이 그 내성에 관여한다는 연구결과가 다수 보고되었다. 그러나 STAT3가 방사선 저항을 유도하는 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았다. 본 연구에서는 처음으로 STAT3 활성화와 소포체 스트레스 사이의 관계를 연관 지어 방사선 내성을 조사하였다. 결과적으로 pSTAT3의 발현이 높은 삼중 음성 유방암 세포에서는 방사선만으로 생성된 활성산소 수준이 낮아, 소포체 스트레스가 유도되지 않는 것으로 나타났다. 반면 pSTAT3 발현이 낮은 비 삼중 음성 유방암 세포는 높은 수준의 활성 산소를 발생시켜, 소포체 스트레스를 유도했다. 더 나아가 우리는 삼중 음성 유방암 세포에 금속 킬레이터, KS10076과 방사선을 병용 처리하면 pSTAT3가 유의하게 감소하고, 활성 산소 생성이 증가하여, 결과적으로 소포체 스트레스 매개 세포자살 및 세포자멸사가 상당한 수준으로 발생하는 것을 관측하였다. 이러한 결과는 KS10076이 활성 산소 매개 소포체 스트레스 증가를 통해 방사선 저항을 극복한다는 것을 암시하였다. 종합하면, 우리의 연구 결과는 방사선 저항과 관련된 새로운 메커니즘을 밝히고, 삼중 음성 유방암 세포에서 방사선 저항을 극복하기 위한 KS10076을 조합전략을 제공한다. Among breast cancer, the most aggressive and deadly triple-negative breast cancer (TNBC) is known to be resistant to radiation therapy (RT), and many studies have reported that the STAT3 protein is involved in its resistance. However, the mechanisms underlying the development of resistance to therapy are not fully understood. In this study, for the first time, radioresistance was investigated in breast cancer cells as an examining the crosstalk between the activation of STAT3 and ER stress. As a result, we discovered that TNBC cells with high expression of pSTAT3 did not induce ER stress due to the lack of ROS generated by radiation alone. On the other hand, non-TNBC cells with low expression of pSTAT3 induced ER stress via increasing ROS levels. Furthermore, combined treatment of KS10076, a metal chelator, and radiation remarkably caused ER stress via the inhibition of pSTAT3 expression and the generation of ROS in TNBC cells, which eventually resulted in hyperactivation of apoptosis and autophagy. These results demonstrated that KS10076 reverses radiation resistance the elevation of ROS-mediated ER stress. Taken together, our findings reveal mechanisms mediating radiation resistance and provide a KS10076 combinatorial strategy to overcome radiation resistance in TNBC cells.