Metabolic phenotype of BAT-specific Mtfmt-deficient mice

Abstract

The mitochondrial methionyl-tRNA formyltransferase (MTFMT) plays a key role in mitochondrial translation through N-formylation of Met-tRNAMet, which is required for an early stage of mitochondrial-encoded protein synthesis. Mutations of MTFMT have been reported in ‘Leigh syndrome’ with dysfunction of the mitochondrial oxidative phosphorylation system. Although in vitro studies have been conducted on Mtfmt deficiency, which is expected to be defective in mitochondrial function, in vivo studies have not yet been reported. Furthermore, the role of Mtfmt in nonshivering thermogenesis in brown adipose tissue (BAT) is still unknown. The first Mtfmt knockout mouse model, which was impossible due to a loxP sequence mutation in the previous strain, was generated for this study, and phenotypic analysis of the brown adipose tissue-specific Mtfmt knockout (Mtfmt BKO) mice was performed. Body weight, food intake, glucose tolerance, and insulin sensitivity were comparable between wild-type and Mtfmt BKO mice. But, increased heat production was observed in Mtfmt BKO mice through an indirect respiration calorimetry system. However, no differences in energy metabolism were found between wild-type and Mtfmt BKO upon cold exposure. In the histological characterization, the lipid droplet size of Mtfmt BKO did not decrease upon acute cold exposure, in both BAT and iWAT. Interestingly, suppressed lipolysis was observed in Mtfmt BKO exposed to cold. Previous studies using an ex vivo Mtfmt knockout model reported a decrease in mitochondrial protein synthesis, but rather an increase in mitochondrial subunit protein expression of BAT was found in the Mtfmt BKO mouse model. In addition, no differences between wild-type and Mtfmt BKO were found in BAT for brown adipocyte differentiation gene or beta-oxidation gene expression. In conclusion, Mtfmt in BAT is not essential for mitochondrial protein synthesis or nonshivering thermogenesis, but rather has been associated with the regulation of lipid metabolism. 미토콘드리아 메티오닐-tRNA 포르밀트랜스퍼라제(MTFMT)는 미토콘드리아 암호화 단백 질 합성의 초기 단계에 필요한 Met-tRNAMet의 N-포르밀화를 통한 미토콘드리아 번역에서 중요한 역할을 함. MTFMT의 돌연변이는 미토콘드리아 산화적 인산화 시스템의 기능 장애 가 있는 'Leigh 증후군'에서 보고됨. 미토콘드리아 기능에 결함이 있을 것으로 예상되는 Mtfmt 결핍에 대한 in vitro 연구가 수행되었지만 in vivo 연구는 아직 보고되지 않았음. 또한, 갈색 지방 조직(BAT)에서 비떨림 열 발생에서 Mtfmt의 역할은 아직 알려지지 않았음. 본 연 구에서는 이전 연구에서 loxP 염기서열 변이로 인해 불가능했던 최초의 Mtfmt 녹아웃 마우 스 모델을 생성하였고, 갈색 지방 조직 특이적 Mtfmt 녹아웃(Mtfmt BKO) 마우스의 표현형 분석을 수행함. 이 연구에서 체중, 음식 섭취, 포도당 내성 및 인슐린 감수성은 야생형과 Mtfmt BKO 마우스 사이에서 비슷함. 그러나 대사 특성을 측정하기 위해 수행된 간접 호흡 열량 측정 시스템을 통해 Mtfmt BKO 마우스에서 증가된 열 생산이 관찰됨. 그러나 저온 노 출 시 야생형과 Mtfmt BKO 간에 에너지 대사의 차이는 발견되지 않았음. 갈색 지방 조직의 조직학적 특성 분석에서 Mtfmt BKO의 지질 방울 크기는 급성 저온 노출 시 감소하지 않았 으며 서혜부 백색 지방 조직에서도 감소하지 않았음. 흥미롭게도 추위에 노출된 Mtfmt BKO 에서는 지방 분해가 억제됨. 생체 외 Mtfmt 제거 모델을 사용한 이전 연구에서는 미토콘드 리아 단백질 합성의 감소가 보고되었지만 갈색 지방 조직의 미토콘드리아 소단위 단백질 발현의 증가가 Mtfmt BKO 마우스 모델에서 발견됨. 또한, BAT에서 갈색 지방세포 분화 유 전자 또는 베타-산화 유전자 발현에 대한 야생형과 Mtfmt BKO 간의 차이는 발견되지 않음. 결론적으로 BAT의 Mtfmt는 미토콘드리아 단백질 합성이나 비 떨림 열 발생에 필수적이지 는 않지만 지질 대사 조절과의 관련이 있음.