Causal relationship between overweight and coronary heart disease: Two-sample Mendelian Randomization using MR-BASE Platform

Abstract

Background: Although lifestyle and environmental factors increase the risk of being overweight, genetic predisposition accounts for 40% to 85%. This study evaluated the causal relationship between overweight and coronary heart disease by estimating SNP-outcome and SNP-exposure association based on Mendelian randomization analysis. Methods: All of the genetic data were obtained from publicly available GWAS summary data through the MR-BASE repository. In a two-sample Mendelian randomization, the exposure and outcome variables are estimated in non-overlapping populations. The study was based on univariable Mendelian randomization and multivariable Mendelian randomization to estimate the total and direct effects of genetically predisposed overweight and coronary heart disease. The assumptions of MR are: instrument variable is associated with exposure, the IV should not be associated with any confounders of the exposure-outcome relationship, and it should be associated with the outcome variable through the exposure variable only. The inverse variance weighted method was used for the randomization analysis, while MR-Egger is helpful for sensitivity analysis. The MR-Egger was used to rule out the chances of directional pleiotropy. Results: Based on univariable Mendelian randomization, we found that being overweight is significantly related to the increased risk of CHD (OR 1.21, 95% CI 1.08-1.34, p=0.0006). The study found a causal association between overweight and coronary heart disease. We discovered that a genetically inherited high predisposition toward overweight was strongly related to an elevated risk of coronary heart disease. The findings were substantiated by the absence of any directional horizontal pleiotropy for the outcome because the MR-Egger intercept was negative but non-significant (β=-0.003, p=0.862). To evaluate if the Mendelian randomization association between overweight and coronary heart disease is attributed to low-density lipoprotein, systolic blood pressure, triglyceride, and fasting blood glucose, multivariable Mendelian randomization was undertaken. The Mendelian randomization association between being overweight and coronary heart disease became weaker and did not reach statistical significance when low-density lipoprotein was included in the regression model with systolic blood pressure (β=0.102, p=0.138), fasting blood glucose (β=0.109, p=0.108), or triglyceride (β=0.004, p=0.952) was incorporated in the regression models. Thus, the multivariable Mendelian randomization analysis showed overweight independent causal pathways for coronary heart disease. Conclusion: In conclusion, we discovered that being overweight is substantially associated with CHD in European populations. However, genetic predispositions of being overweight and CHD is mediated by low-density lipoprotein, triglyceride, and systolic blood pressure. These findings imply that a dyslipidemia management plays a major impact in predicting illness risk or future health issues.

배경 및 목적: 생활습관 및 환경적 요인은 과체중이 될 위험성을 증가시킨다. 그러나 유전적 요인이 40%에서 85%를 차지한다. 본 연구는 멘델 무작위 분석법 (Mendelian Randomization)을 토대로 독립변수인 과체중 단일 핵산염기 다형현상(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)과 종속변수인 관상동맥질환 단일 핵산염기 다형현상 (SNP)를 추정하여 과제중과 관상동맥지로한과의 인과적 관련성을 평가하고자 하였다. 연구 방법: 모든 유전 데이터는 MR-BASE 데이터베이스를 통해 일반에 공개된 GWAS (Genomewide association study) 이차 데이터를 활용하였다. 멘델 무작위 분석에서 독립변수는 과체중으로 정하였고, 종속변수는 관상동맥질환으로 하였다. 대상자는 유럽인으로 총 158,855 이였다. 본 연구는 단변수 및 다변수 멘델 무작위 분석법을 토대로 유전적 요인이 있는 과체중 및 관상동맥질환의 총 효과 및 직접효과를 추정하였다. MR 의 가정은 다음과 같다: 도구 변수(IV)는 독립변수와 관련이 있고, IV는 독립변수-종속변수 관계의 어떠한 교란 변수와도 연관되어서는 안 되며, 독립변수만을 통해서 종속변수와 연관 지어야 한다. Inverse-variance weighted (IVW)를 주요 분석으로 사용되었으며, MR-Egger 와 Weighted median 을 민감성 분석으로 사용하였다. MR- Egger 분석법은 민감도 분석에 도움이 되는 반면, 무작위 분석을 위해 역분산 가중법이 사용되었다. 방향성 다면 발현 가능성(Pleiotropy)을 배제시키기 위해 MREgger 분석법을 사용하였다. 연구 결과: 단변수 멘델 무작위 분석법을 토대로 하여 과체중이 관상동맥질환 위험성의 증가와 크게 관련이 있음을 확인하였다 (OR 1.21, 95% CI 1.08-1.34, p=0.0006). 이 연구를 통해 과체중 및 관상동맥질환과의 인과적 연관성을 확인하였다. 또한 유전적으로 가지고 태어난 높은 과체중 요인이 관상동맥질환 위험의 상승과 크게 연관되어 있음을 발견하였다. MR-Egger 절편분석 결과 음의 관련성이지만 통계적으로 유의하지 않기 때문에 (β=-0.003, p=0.862) 결과에 대한 방향성 수평적 다면 발현이 없음을 입증되었다. 과체중과 관상동맥질환 간의 멘델 무작위 분석 연관성이 저밀도 지질단백질, 수축기 혈압, 중성지방, 그리고 공복혈당에 기인하는지 평가하기 위해 다변수 멘델 무작위 분석을 진행하였다. 수축기 혈압 (β=0.102, p=0.138), 공복혈당 (β=0.109, p=0.108), 그리고 중성지방 (β=0.004, p=0.952)이 포함된 회귀 모형에 저밀도 지질단백질을 포함시켰을 때 과체중과 관상동맥질환 사이의 멘델 무작위 분석 연관성이 약해졌고 통계적 유의하지 않았다. 따라서 다변수 멘델 무작위 분석법으로 관상동맥질환에 대한 과체중의 독립된 인과적 경로를 보여주었다. 결론 및 고찰: 결론적으로, 유럽인에서 과체중은 관상동맥질환와 상당한 연관성이 있음을 발견하였다. 그러나 과체중과 관상동맥질환의 유전적 요인은 저밀도 지질단백질, 중성지방, 그리고 수축기 혈압에 영향을 받는다. 본 연구는 질병 위험성이나 향후 건강 문제를 예측하는 데 있어서 이상지질혈증 관리가 큰 영향을 미치다는 것을 밝혔다는데 큰 의미가 있다.