Evaluation of tumor acceleration by HLA-I zygosity and identification of the immune characteristics in clear cell renal cell carcinoma

Abstract

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a common histological subtype of renal cancer with a 107% increase in incidence over about 20 years and has distinct immunogenic characteristics. CcRCC has been reported to have an immune characteristic contrary to the conventional notion, such as short survival despite abundance of tumor-infiltrating lymphocytes. In tumor immunity, the HLA-I molecule leads to tumor suppression, which enables CD8+ T cells to recognize tumors by presenting neoantigen, a peptide containing mutations in tumor cells, on the cell surface. We investigated tumor acceleration by HLA-I zygosity through tumor occurrence analysis in clear cell renal cell carcinoma as well as pan-cancer. To evaluate the effectiveness of immune surveillance by T cells, we selected early tumors close to the time point of immune evasion, excluding tumor samples containing pathogenic factors that influence tumor development. The zygosity of HLA-I was classified into homozygous group and heterozygous group based on the heterozygosity of all three classical HLA-I genes. The acceleration was assessed using an accelerated failure time (AFT) model by HLA zygosity. As a result, it was confirmed that heterozygous HLA-I delayed the tumor development in pan-cancer except ccRCC. In contrast, ccRCC was found to occur earlier in heterozygous HLA-I patients than homozygous HLA-I patients. To determine the cause of ccRCC acceleration in heterozygous HLA-I, we classified allele loss in major tumor suppressor genes, VHL and PBRM1. Tumor acceleration of heterozygous HLA-I was found to occur in tumors containing biallelic loss of VHL, according to the theory of the secondary hit hypothesis that the loss of both alleles results in a phenotypic change. The association of heterozygous HLA-I and VHL biallelic loss on tumor acceleration was validated in an independent ICGC clear cell renal cell carcinoma cohort.

투명 세포 신장 세포 암은 약 20년 동안 발병률이 107% 증가하는 신장암 의 하위유형 중 가장 흔한 암이며 뚜렷한 면역원성 특징을 갖는다. 특히 투명 세포 신장 세포 암은 종양 침윤 T 림프구가 많이 존재할 때 짧은 생존을 보이는 등 기존의 개념과는 반대되는 면역 특징이 보고되어져 왔 다. 종양 발생과정 중 면역반응을 설명하는 면역편집 이론은 최근 활발 히 연구되고 있으며, 면역편집 동안 CD8+ T 세포는 종양세포를 인지하 고 종양세포 특이적 사멸을 유발하는 반응을 한다. CD8+ T 세포가 종양 세포를 인식하는 반응에는 HLA-I 분자가 중요한 작용을 하게 되는데, HLA-I는 종양 특이적 항원인 신항원(neoantigen)을 세포표면으로 표지 하여 CD8+ T 세포가 non-self 항원인 neoantigen을 인지하여 반응을 유 발할 수 있게 한다. 본 연구는 HLA-I 접합성에 의한 종양 발병가속도를 조사하기 위해 TCGA의 대규모의 암 데이터를 이용하여 투명 세포 신장 세포 암 뿐만 아니라 범암(pan-cancer) 단위의 분석을 진행하였다. 병원 성 요인을 포함한 종양을 제외하여 T 세포에 의한 면역감시효과를 주요 하게 평가하였으며 면역회피가 일어난 시점에서 가장 가까운 초기 단계 의 종양을 선정하였다. HLA-I의 접합성은 HLA-I 유전자(HLA-A, B, C) 접합성에 따라 동형 접합, 이형 접합 HLA-I으로 분류되었고 HLA-I 접 합성의 종양 가속도를 측정하기 위해 accelerated failure time 모델이 사용되었다. 그 결과 투명 세포 신장 세포 암을 제외한 pan-cancer에서 이형 접합 HLA-I은 종양 발병이 늦춰지는 것과 연관성이 있었다. 대조 적으로 투명 세포 신장 세포 암에서는 이형 접합 HLA-I 환자에서 동형 접합 HLA-I 환자보다 일찍 종양이 발병하는 것이 밝혀졌다. 이형 접합 HLA-I에서 종양 가속화가 일어나는 원인을 규명하기 위해 투명 세포 신 장 세포 암에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 종양 억제 유전자 VHL과 PBRM1를 선별하였다. VHL 유전자는 두 대립 유전자가 모두 손실 되면 표현형 변화가 생긴다는 two-hit hypothesis를 따르는 것이 보고 되어 왔으며, 이형 접합 HLA-I은 VHL 이중 대립 유전자 손실을 포함하 는 경우에서 유의한 종양 가속화를 나타냈다. 종양 가속화에 대한 이형 접합 HLA-I와 VHL 이중 대립 유전자 손실의 연관성은 독립적인 ICGC 투명 세포 신장 세포 암 집단에서 검증되었다.