A comparison of statistical models for clustered survival data in multicenter clinical trials

Abstract

Conducting multinational or multicenter clinical trials is a popular method of testing drug efficacy. In many of these studies, there are a large number of centers, but only a few patients are from each center and the ratio of the treatment group size to the control group size in a given stratum is imbalanced. Thus, such data should be analyzed with an appropriate model. Studies that include multiple centers should include stratified analyses. When the functional forms of the baseline hazards are unknown for each center, Glidden (2004) showed that the marginal hazard ratio is biased in a Cox proportional hazards model. There may be differences between subjects, such as those treated at different centers of a multicenter trial. In some instances, accounting for these differences is an integral part of conducting an appropriate analysis (ICH-E9). Thus, more complex methods are required to analyze these patient subgroups. In this situation, a stratified cox model or frailty model can be considered. A stratified cox model stratifies by center, considering each center as a stratum. A frailty model expresses the effects of each center as a random effect, since patients in the same center are more similar to each other than to those in other centers. The aforementioned two models were compared under various scenarios. In a multicenter setting, the scenarios considered were: 1) the total sample size and the number of stratums being different, 2) the ratio of treatment to control in each center being different, 3) the functional form of the baseline hazards varying from center to center, and 4) the censoring percentage being different. Under each scenario, the statistical performance of the two models were compared. This study had two main objectives. The first objective was to check why unstratified analyses produce highly biased estimates in situations when stratified analyses are the correct procedures. The second objective was to determine whether the stratified Cox model or the random effects model is more appropriate for conducting multicenter analyses. In conclusion, we attempt to present which model would be more appropriate in which context by comparing statistical models through simulations. This study is expected to provide an overall understanding of models that can be considered when conducting multinational or multicenter clinical trials, as well as help model selection.

다국적 또는 다기관 임상시험을 수행하는 것은 약물 유효성을 테스트하는 인기 있는 방법이다. 기관의 수는 많지만 각 기관에는 소수의 환자만 포함되며, 하나의 기관에서 치료군과 대조군의 비율은 불균형적인 경우가 많다. 이러한 데이터를 분석할 때 통계 모델링을 통해 적절한 모델을 선택해야 한다. 또한, 다기관을 포함하는 연구는 층화를 고려한 분석을 수행해야 한다. 각 센터에 대해 기준 위험의 기능적 형태를 알 수 없는 경우, Glidden (2004)는 한계 위험 비율이 콕스 비례 위험 모델에서 편향되어 있음을 보여주었다. 다기관 임상시험에서 서로 다른 기관에서 다루는 환자들과 같이 환자의 특정 하위 그룹 사이에 차이가 있을 수 있다. 경우에 따라 부분군 효과의 영향에 대한 조정은 계획된 분석의 필수적인 부분이다. (ICH-E9) 따라서 각 기관에서 환자의 이러한 군집화된 데이터를 분석하려면 더 복잡한 방법이 필요하다. 이 상황에서는 층화된 콕스 모델 또는 프레일티 모델을 고려할 수 있다. 층화된 콕스 모델은 각 기관을 하나의 층으로 간주하면서 기관별로 층화한다. 프레일티 모형은 동일한 기관에 있는 환자가 다른 기관에 있는 환자보다 서로 더 유사하기 때문에 각 기관의 효과를 랜덤 효과로 나타낸다. 앞에서 언급한 두 모델은 다양한 시나리오에서 비교되었다. 다기관 설정에서 고려된 시나리오는 1) 총 표본 크기와 서로 다른 층수의 수, 2) 각 기관에서 치료군과 대조군의 비율, 3) 기관에서 기관까지 변화하는 기준 위험의 기능 형태, 그리고 4) 관측 중단 백분율이 달랐다. 각 시나리오에서 두 모델의 통계적 성능을 비교했다. 이 연구는 두 가지 주요 목표를 가지고 있다. 첫 번째 목적은 층화를 고려한 분석이 올바른 절차일 때 층화하지 않은 분석에서 추정치가 편향되는 이유를 확인하는 것이다. 두 번째는 다양한 시나리오에서 층화된 콕스 모델 또는 랜덤 효과 모델 중 어떤 모델이 더 적합한지 시뮬레이션을 통해 보여주는 것이다. 결론적으로, 우리는 시뮬레이션을 통해 통계 모델을 비교함으로써 어떤 모델이 어떤 맥락에서 더 적합할지 제시하려고 한다. 이 연구는 다국적 또는 다기관 임상 시험을 수행할 때 고려할 수 있는 모델에 대한 전반적인 이해와 모델 선택에 도움이 될 것으로 기대된다.