Establishment of Korean Merkel cell carcinoma patient cohort & identification of the relationship between borderline microenvironment fibrosis and clinical outcomes

Abstract

Merkel cell carcinoma (MCC) is a rare and aggressive neuroendocrine carcinoma typically presenting as a flesh-colored subcutaneous nodule. Data on MCC in Korean patients have been limited to three case series, and there is little information about the characteristics of MCC in Korean patients. The tumor microenvironment is the environment around a tumor including the extracellular matrix, fibroblasts, surrounding vessels, infiltrating immune cells, and signaling molecules. Tumor microenvironments such as desmoplasia and tumor-infiltrating lymphocytes were previously identified as prognostic factors in some malignancies but were not well evaluated in MCC. Those tumor microenvironments have been evaluated with immunohistochemical staining and difficult to be routinely analyzed in clinics. The objectives of this study were to establish a Korean patient cohort with MCC and to evaluate the relationship between clinical outcomes and borderline microenvironment fibrosis (bMF), one of the tumor microenvironment assessed via H&E staining. We retrospectively reviewed 34 cases of MCC from two, tertiary hospitals from 2007 to 2020. All patients’ clinicopathological data were analyzed and 20 MCC cases were histologically evaluated for analyses. The median age of the 34 patients with MCC was 74 years (range, 32–97 years); of these, 13 were men, and 21 were women. The head and neck were the most common sites of the primary tumor (52.9%), followed by the lower extremities (17.6%), upper extremities (14.7%), and trunk (11.8%). Among the 33 patients who underwent surgery for primary MCC, 17 patients showed recurrence (local recurrences: n=13, distant metastases: n=4), and the average time to recurrence after surgery was 9.1 months. Of all patients, 11 patients died within 18 months of the median follow-up period (1.1–74.1 months). In the univariate analysis to identify the prognostic factors, male sex, age at diagnosis, and presence of lung diseases were poor prognostic factors of overall survival, while male sex and involvement of lung diseases were found to be poor prognostic factors of progression-free survival. In the multivariate analysis, involvement of lung diseases was found to be an independent prognostic factor of progression-free survival. bMF was a reliable prognostic marker of progression-free survival (p=0.024) and associated with nodal involvement at last follow-up (p=0.04). In Korean patients, MCC is an aggressive subcutaneous tumor that most commonly occurs in the head and neck, with a poor prognosis. bMF could be a novel prognostic marker of progression-free survival among patients with MCC. This study suggests that bMF may affect tumor growth and showed the possibility to be used as a significant prognostic biomarker in MCC.

머켈세포암은 매우 드문 피부암 중 하나로, 피부색 또는 붉은색의 피하결절로 나타난다. 재발 및 전이가 흔하고 예후가 좋지 않으며, 발생빈도가 매우 낮아 지속적인 연구가 쉽지 않은 암종이다. 한국인에서 발생하는 머켈세포암은 아직 자료가 충분하지 않으며 잘 알려져 있지 않다. 종양미세환경은 종양주변의 섬유모세포, 섬유화, 면역세포, 혈관 그리고 세포외기질을 의미하며 최근 주목을 받고 있다. 하지만 종양미세환경의 정확한 평가를 위해서는 여러가지 특수염색을 시행해야하며 전문적인 해석이 필요하여 연구가 어렵고, 머켈세포암에서 아직 종양미세환경과 환자예후와의 상관성에 대해 연구가 부족하다. 본 연구는 한국인 머켈세포암의 코호트를 구축하고, 종양미세환경 중 하나인 미세환경경계섬유화를 조직학적 기본염색으로 평가하여 환자예후와의 상관성을 보고자 하였다. 본 연구는 2007년부터 2020년 사이에 신촌 및 강남세브란스병원에서 머켈세포암으로 치료받은 34명의 환자를 대상으로 후향적 임상분석연구를 진행하였다. 총 34명의 환자에 대한 코호트를 구축하였고, 조직학적 분석이 가능한 20개의 조직슬라이드를 통하여 미세환경경계섬유화와 예후 사이에 상관성을 분석하고, 새로운 예후 인자로 사용될 수 있는지 평가하였다. 전체 34명에서 나이의 중앙값은 74세(32-97세) 였으며, 남자 및 여자 환자는 각각 13명, 21명이었다. 머켈세포암의 호발부위는 두경부(52.9%)였으며, 이어서 하지(17.6%), 상지(14.7%) 그리고 몸통(11.8%)이 호발부위였다. 총 33명의 원발암 병변을 수술받은 환자들 중 17명에서 재발하였고(국소재발 13명, 원발전이 4명), 재발까지의 평균기간은 9.1개월이었다. 총 34명의 환자에서, 관찰기간의 중앙값은 18개월이었으며(1.1-74.1개월) 관찰기간 동안 11명의 환자가 사망하였다. 예후인자를 파악하기 위한 단변량 분석에서, 남성, 진단시 나이, 그리고 폐질환 동반이 전체생존률에 영향을 미치는 예후인자로 확인되었고, 남성 그리고 폐질환 동반은 무진행생존률의 예후인자로도 확인되었다. 미세환경경계섬유화는 무진행생존률과 연관성이 있는 예후인자로서 관찰되었다(p=0.024). 한국인에서 발생한 머켈세포암은 이미 알려진 머켈세포암의 특성과 같이 공격적인 특성을 가지고 있는 것을 확인하였다. 종양미세환경 중 하나인 미세환경경계섬유화는 머켈세포암의 새로운 예후인자로서 사용될 가능성을 보였으며, 이에 미세환경경계섬유화를 머켈세포암의 재발 예측인자 및 예후인자로서 사용될 가능성을 확인하여 제시하는 바이다.