Anti-inflammatory effects of tegoprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in mice colitis model

Abstract

Inflammatory bowel diseases (IBD), including both ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD) are autoimmune diseases characterized by progressive inflammatory condition that affects the damage in the gastrointestinal tract. The etiology of IBD remains unclear, but it is thought that IBD results from abnormal intestinal immunity and altered gut microbiota caused by environmental factors such as diet and infection in genetically susceptible individuals. Specifically, gut microbiota can influence intestinal functional integrity, barrier strength, and permeability regulation, thereby affecting the immune response, which has been linked to the development of IBD. Proton pump inhibitors (PPIs) are widely used medication for gastric acid inhibition. However, long-term PPI administration can alter the composition of the intestinal microbiome, which worsens the severity of disease in IBD patients. The present study demonstrated that tegoprazan significantly ameliorates the symptoms of DSS-induced colitis such as body weight loss, diarrhea, bleeding, colon shortening, and histological damage and enhanced intestinal epithelial barrier function by upregulating tight junction protein expression. Tegoprazan significantly improved the symptoms of colitis, even in a DNBS-induced colitis model. Above all, tegoprazan alleviated gut microbiota dysbiosis and enhanced the growth of Bacteroides vulgatus (B.vulgatus). B. vulgatus alleviated intestinal inflammation by inhibiting the epithelial adhesion of pathogenic bacteria. Especially, unlike rabeprazole, Tegoprazan did not have adverse effects such as gut dysbiosis. These results suggest that Tegoprazan has potential as a therapeutic agent for IBD.

염증성 장질환은 장내 비정상적인 염증과 궤양을 반복하는 만성 질환이다. 염증성 장질환의 원인은 아직 불분명하지만, 유전적 요인과 환경적 요인 등 다양한 요인이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있으며 특히 장내 미생물무리의 조성 변화가 중요한 요인으로 여겨진다. 특히 장내 미생물은 장상피세포의 분화를 도우며 Tight junction protein 발현 촉진 등을 통해 장벽 기능 강화에 영향을 미친다. 양성자 펌프 억제제(이하 PPI)는 위산 분비 억제제로 전세계적으로 널리 처방되는 약제이지만 PPI를 장기 복용 시 골절, 폐렴, 장내 미생물 불균형과 같은 부작용이 발생할 수 있다는 보고가 있다. 칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제(이하 P-CAB)는 PPI와 다른 메커니즘을 사용하여 위산 분비를 억제하며 기존 PPI보다 위산 억제에 대해 더 강력하고 오래 지속되는 효과가 있다. 그러나 장 염증에 대한 테고프라잔의 효과는 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 대장염 동물모델을 이용하여, 테고프라잔의 항대장염 효과를 평가하였다. 테고프라잔은 DSS로 유도한 궤양성 대장염 동물 모델에서 체중 감소, 설사, 출혈, 및 조직 학적 손상과 같은 대장염의 증상을 개선하였고 Tight junction 단백질들의 발현을 상향 조절함으로써 장 상피 장벽 기능을 향상시켰다. 또한, 장내 미생물 유전체 분석을 통해 테고프라잔이 DSS에 의한 장내 미생물의 불균형을 완화시키고 박테로이데스 불가투스를 증가시킴을 확인하였다. 박테로이데스 불가투스는 병원성 세균의 상피 부착을 억제하였고, 대장염 증상 완화에 효과가 있음을 DSS 유도 궤양성 대장염 동물 모델을 통해서 증명하였다. 뿐만 아니라, 테고프라잔은 크론병 모델인 DNBS로 유도한 대장염 모델에서도 대장염의 증상을 개선하는 결과를 보였다. 이러한 결과들을 통해, 테고프라잔이 효과적으로 장 염증을 완화한다는 것을 알 수 있으며, 새로운 염증성 장질환 치료제로서 가능성을 제시할 수 있다.