Population pharmacokinetics of everolimus in patients with focal cortical dysplasia

Abstract

Introduction Everolimus is an inhibitor of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1), which was approved for adjunctive treatment of adults and pediatrics older than 2 years with partial onset seizure which is associated with TSC (tuberous sclerosis complex). As mutations in TSC1 and TSC2 which cause partial-onset seizures associated with TSC were found from FCD Ⅱ (focal cortical dysplasia type Ⅱ) patients, the clinical trial has been performed to explore efficacy and safety of everolimus in FCD patients. A population pharmacokinetic model of everolimus in FCD patients was developed to recommend optimal dose regimen for FCD patients. Method The data of amount of everolimus administered, the actual time of administration, the actual time of sampling, the concentrations of everolimus, age, sex, weight (kg), body surface area (m2), serum creatinine (mg/dL), ALT (IU/L), AST (IU/L), hemoglobin (g/dL), hematocrit (%), RBC (106/μL), albumin (g/dL), presence of concomitant CYP3A4 inducer and inhibitor was collected from September 2017 to May 2020. The model was developed by using NONMEM® software version 7.4.1 (Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA). Result Population pharmacokinetics of everolimus is described as one-compartment model with first-order absorption with effect of BSA on clearance. The final model was built as follows: TVCL = 12.5 + 9.71 × (BSA/1.5), TVV = 293, TVKA = 0.585. As a result of simulation, higher dose than 7mg/m2 is needed in patients with BSA 0.5m2 and higher dose than 6mg/m2 is needed in patients with BSA 0.7m2. Dose of 4.5mg/m2 is enough in the population with BSA of higher than 1.5m2 to meet target trough range, 5 – 15ng/mL. Discussion The population pharmacokinetic model of everolimus for patients with refractory seizures associated with FCD was built as one-compartment with first-order absorption and elimination. The optimal dose regimen for individuals by BSA was suggested base on the developed population pharmacokinetic model. For individuals with BSA 0.7 m2 or less, 6 mg/m2 of everolimus is recommended. For individuals with BSA 1 m2 or less, 5 mg/m2 of everolimus is recommended. Also, for individuals with BSA over 1, 4.5 mg/m2 of everolimus is recommended. Conclusion This is the first study to explore the population pharmacokinetics of everolimus in the patients with refractory seizures associated to focal cortical dysplasia. Based on the developed pharmacokinetics model, the optimal dose of everolimus in practice was recommended by considering the available strengths of Afinitor disperz®, 2 mg, 3 mg, and 5 mg.

I. 연구 배경 Everolimus는 mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1)을 억제하는 기전을 가진 약물로서, 결절성 경화증으로 인한 부분 발작을 진단받은 2세 이상의 소아와 성인에서 부가 요법으로 사용되는 것이 허가되었다. 결절성 경화증 환자에서 부분 발작의 원인으로 밝혀진 TSC1, TSC2 유전자 돌연변이가 대뇌 피질 이형성증 Ⅱ 환자에서도 나타났다는 연구에 따라, 대뇌 피질 이형성증 환자를 대상으로 everolimus의 경련 조절 효과와 안전성을 보고자 임상 시험이 진행 되었다. 임상시험의 대상자 집단에서 everolimus의 약동학 모델을 개발하여, 대뇌 피질 이형성증 환자에게 적절한 everolimus 용량 및 용법을 제안하고자 하였다. II. 연구 내용 및 방법 2017년 9월부터 2020년 5월까지, 각 대상자 별로 everolimus 투여 용량, 실제 투여 시간 및 채혈 시간, everolimus의 혈중 농도, 나이, 성별, 체중, 체표면적, 혈청 크레아티닌, ALT, AST, 헤모글로빈, 헤마토크릿, 적혈구 양, 알부민, CYP3A4 유도제 혹은 억제제의 병용 여부 정보를 수집하였다. 약동학 모델은 NONMEM® 소프트웨어를(버전 7.4.1) 사용하여 개발하였다. III. 연구 결과 대뇌 피질 이형성증 환자 집단에서 everolimus의 약동학적 모델은 1차 흡수 속도를 가진 1 구획 모델로 구축되었으며, 체표면적이 약물의 청소율에 공변량으로 작용하였다. 최종 모델은 TVCL = 12.5 + 9.71 × (BSA/1.5), TVV(L) = 293, TVKA(hr-1) = 0.585으로 표현된다. 시뮬레이션 결과, 목표 투여 직전 농도의 범위가 5 – 15 ng/mL에 도달하기 위해, 체표면적이 0.5 m2 이상인 환자는 everolimus를 7 mg/m2 이상, 체표면적이 0.7 m2 이상인 환자는 everolimus를 6 mg/m2 이상 투여해야 함을 알 수 있었다. 또한, 체표면적이 1.5 m2 이상인 환자는 everolimus 4.5 mg/m2을 투여하면 충분히 목표 농도 범위에 도달함을 확인하였다. IV. 고찰 대뇌 피질 이형성증으로 인한 난치성 경련을 진단 받은 환자에서 everolimus의 집단 약동학 모델을 1차 흡수 속도를 가진 1 구획 모델로 개발하였다. 또한, 개발된 모델을 기반으로 가상의 체표면적과 용량을 시뮬레이션하여, 체표면적에 따른 개인의 최적 용량을 제안하였다. 유럽에서 승인된 everolimus 성분의 보튜비아® 구강 붕해 정은 나이에 따라 용량이 결정 되는 것과 다르게, 본 연구 결과 아피니토® 구강 붕해정은 체표면적에 따라 용량이 결정되므로 동일 연령의 환자군에서도 신체의 크기에 따라 세밀한 용량 조절이 가능할 것으로 판단하였다. V. 결론 본 연구에서 대뇌 피질 이형성증으로 인한 난치성 경련 환자 집단에서 everolimus의 첫 약동학 모델을 개발하였다. 구축된 모델과 아피니토® 구강 붕해정의 제형 함량인 2 mg, 3 mg, 5 mg을 고려하여 임상에서 사용할 수 있는 최적 용량을 제안할 수 있었다.