Pharmacogenomic analysis reveals CCNA2 as a predictive biomarker of sensitivity to polo-like kinaseⅠ inhibitor in gastric cancer

Abstract

Despite recent innovations and advances in early diagnosis, the prognosis of advanced gastric cancer remains poor due to a limited number of available therapeutics. In this study, pharmacogenomic analysis of 37 gastric cancer cell lines and 75 small-molecule pharmacological compounds was performed to investigate biomarkers predictive of cytotoxicity among gastric cancer cells to the tested drugs. Elastic net analysis revealed that expression of CCNA2, encoding cyclin A2, was commonly associated with responses to polo-like kinase 1 (PLK1) inhibitors (BI-2536 and volasertib). I also found that elevated CCNA2 expression was required to confer sensitivity to PLK1 inhibitors through increased mitotic catastrophe and apoptosis. Further, elevated CCNA2 expression was found in KRAS mutant gastric cancer cell lines and primary tumors, resulting in an increased sensitivity to PLK1 inhibitors. This study suggests that CCNA2 is a novel biomarker predictive of sensitivity to PLK1 inhibitors for the treatment of advanced gastric cancer, particularly those carrying KRAS mutation. 위암은 국내에서 높은 사망률을 보이는 악성 종양으로 알려져 있으나 최근 조기진단 기술 및 각종 치료법의 발달로 인해 조기치료가 가능해지면서 사망률이 점차 줄고 있다. 그럼에도 불구하고 진행성 위암(advanced gastric cancer)은 복잡한 발병 기전, 종양 내 이질성으로 인해 5년 생존율이 5-20%, 중앙 전체 생존기간이 10개월 정도에 그치며 여전히 예후가 좋지 못하다. 기존의 진행성 위암 환자에 대한 치료제로 fluoropyrimidine과 platinum을 기반으로 하는 두, 세가지 약물을 병용하고 있었으나 그 효과가 제한적이다. 따라서, 환자에 따른 맞춤치료가 가능한 Trastuzumab과 Ramucirumab과 같은 새로운 개념의 표적치료제가 개발되어 사용되기 시작하였고, 이외에도 다양한 표적치료제가 개발 중에 있으나 다른 암종에 비하면 그 효과가 미비하다. 따라서, 반응을 예측할 수 있는 적절한 생체표지자(biomarker)의 발굴을 통하여 보다 효율적인 암 치료 전략이 필요하다. 그래서 본 연구로, 37개의 위암 세포주와 1,345개의 저분자 화합물(small-molecule pharmacological compounds)를 이용한 pharmacogenomic analysis를 통해 약물에 대한 세포독성을 예측하는 생체표지자(biomarker)들을 조사 및 발굴하고자 하였다. 먼저, Pharmacogenomic analysis를 통해 CCNA2를 Polo-like kinase 1 (PLK1) 억제제에 대한 생체표지자(biomarker)로 발굴하였다. 또한, CCNA2의 발현이 mitotic catastrophe와 apoptosis의 증가를 통해 PLK1 억제제에 대한 sensitivity를 부여하는 데 있어서 중요하게 작용하는 것을 확인하였다. 더 나아가 KRAS mutation이 있는 경우, PLK1 억제제에 대해 취약하다는 사실에 착안하여 TCGA 분석을 통해 KRAS mutant인 원발성 종양(primary tumor) 뿐만 아니라 위암 세포주에서도 CCNA2의 발현이 높은 것을 확인하였고, 이로인해 PLK1 억제제에 대한 sensitivity가 증가한다는 것을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구를 통해 KRAS mutation을 가지고 있는 암세포에서 CCNA2가 진행성 위암(advanced gastric cancer)의 PLK1 억제제에 대한 반응성을 예측하는 새로운 생체표지자(biomarker)로 활용될 수 있음을 제시함으로써 위암 표적치료제 개발에 있어서 도움이 될 것으로 기대할 수 있다.