Population pharmacokinetics and dose optimization of cefpirome during extracorporeal membrane oxygenation

Abstract

연구 배경 체외막산소화장치(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)는 기존의 약물 치료에 반응이 없는 심장성 쇼크 환자에서 일시적으로 순환기 기능을 보조하여 자가 회복에 필요한 시간을 확보하기 위한 기계장치이다. 중환자는 일반적으로 감염에 취약한 상태이며, 대구경 카테터를 사용하여 경피적으로 삽입하는 ECMO 장치는 매우 침습적이므로 세피롬(4세대 세팔로스포린계열 항생제)과 같은 광범위 항생제의 투여는 ECMO 적용 중 감염의 예방 및 치료에 필수적이다. 세팔로스포린과 같은 베타-락탐계 항생제의 ECMO 관련 약동학적 변화는 다양하고 예측이 어려워 치료적 약물농도감시(therapeutic drug monitoring, TDM)가 필요한 것으로 알려져 있다. 그러나 ECMO를 적용한 환자에서 세피롬의 약동학적 변화를 조사하고, 적정 투여 용량 및 용법을 제시한 연구는 아직까지 없었다. 연구 목적 ECMO 적용 중 세피롬의 집단 약동학 모델을 개발하고, 환자의 특성 및 병원체의 최소억제농도(minimum inhibitory concentration, MIC) 분포를 기반으로 최적의 용량/용법을 제시하여, ECMO 적용 중 세피롬의 치료 효과를 극대화하고자 한다. 연구 방법 본 전향적 연구는 심장성 쇼크로 인하여 ECMO를 연결하고 세피롬을 투여받은 중환자를 대상으로 하였다. 혈액 샘플은 ECMO를 적용한 도중(ECMO 적용 그룹)과 ECMO를 중단한 이후(ECMO 중단 그룹)에 각각 채취하였으며, 세피롬 투여 직전(0 분) 1회 및 투여 후 0.5–1시간, 2–3시간, 4–6시간, 8–10시간 중 각각 1회와 12시간에 1회 수집하였다. 세피롬의 혈장 농도는 검증된 액체 크로마토그래피–질량분석법을 사용하여 분석하였다. 집단 약동학 모델은 비선형 혼합효과 모델링(nonlinear Mixed Effects Modelling, NONMEM)을 이용하여 상호작용을 고려한 일차 조건부 추정(first-order conditional estimation method with interaction, FOCE+I) 방법으로 추정하였다. 유의한 영향을 미치는 공변량을 도출하기 위하여 우도비 검정(likelihood ratio test)에 기반한 단계적 공변량 선택법(stepwise covariate modeling)을 적용하였다. 또한 추정한 모델의 상대표준오차(relative standard error)의 타당성과 적합도 그래프(goodness-of-fit plot), ETA 상관관계 그래프, 환자별 그래프, 정규성 검토 그래프(QQ plot)의 시각적 검사를 기반으로 최적의 집단 약동학 모델을 개발하고자 하였다. 모델의 정확성과 견고함을 증명하기 위하여 자동화된 sampling importance resampling (SIR) 방법(sampling = 5,000, resampling = 1,000, and 5 iteration)과 visual predictive checks (pc-VPCs) (n=5,000)를 수행하였다. 몬테카를로 시뮬레이션(Monte Carlo simulation)을 이용하여 목표도달확률(probability of target attainment, PTA)을 계산하고, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)에 따른 MIC 분포에 기초하여 cumulative fraction of response (CFR)을 평가하였다. 연구 결과 총 15명의 환자가 이 연구에 포함되었다. 환자 연령의 중위값은 63세(사분범위 51.5–70.5세)였다. 혈중 크레아티닌(serum creatinine, SCr) 농도는 ECMO 적용 중에 중간값 1.58 mg/dL 이었고, ECMO 중단 후에 중간값 1.83 mg/dL였다. 5명의 환자는 ECMO와 지속적 신대체요법(continuous renal replacement therapy, CRRT)을 동시에 받았다. ECMO 적용 그룹의 혈장 샘플은 ECMO를 적용하고 있는 14명의 환자로부터 수집되었고, ECMO 중단 그룹의 혈장 샘플은 ECMO를 성공적으로 중단한 8명의 환자로부터 수집되었다. 총 152개의 혈장 샘플이 수집되었다. 관찰된 세피롬의 혈장 농도–시간 프로필은 2구획 모델에 의해 가장 잘 설명되었다. 공변량 분석 결과, 혈중 크레아티닌 농도가 증가하면 약물 청소율(clearance)은 감소하는 음의 상관관계를 보였으며, 에크모 적용 중에는 청소율 및 중심 분포용적(central volume of distribution, V1)이 증가하는 양상을 보였다. 또한 ECMO 중단 직후에 세피롬의 청소율이 감소하였다가 시간이 지날수록 다시 증가하는 변화가 관찰되었다. 최종 약동학 모델은 다음과 같다: ECMO 적용 그룹에서, CL (L/h) = 8.75 × 0.456(혈중 크레아티닌 농도(mg/dL)/1.6), V1 (L) = 10.2, 말초 분포용적(peripheral volume of distribution, V2) (L) = 17.1, 컴파트먼트 간 청소율(intercompartment clearance, Q) (L/h) = 10.4; ECMO 중단 그룹에서, CL (L/h) = 3.87 × 0.456(혈중 크레아티닌 농도(mg/dL)/1.6) × (1 + 0.0123 × ECMO 중단 후 시간(h)), V1(L) = 3.43, V2 (L) = 17.1, Q (L/h) = 10.4. 시뮬레이션 결과, ECMO 적용 중에 혈중 크레아티닌 농도가 낮은 환자는 ECMO 중단 후 혈중 크레아티닌 농도가 높은 환자보다 목표도달확률이 낮았다. 따라서 목표 CFR 기준(90%)을 충족시키기 위해 보다 고용량의 세피롬 투여량이 요구되었다. 한편 ECMO 중단 후 100시간이 지난 시점의 목표도달확률은 ECMO 중단 후 48시간이 지난 시점의 목표도달확률보다 낮았고, ECMO 중단 후 시간이 지날수록 세피롬 투여 요구량이 증가하는 것으로 나타났다. 동일한 혈중 크레아티닌 농도와 동일한 ECMO 상태를 갖는 환자에서 같은 용량의 세피롬을 투여시간을 연장시킨 확장정맥투여(extended infusion)방법으로 투여했을 때, 일시 정맥투여(intravenous bolus injection, IV-bolus) 방법에 비하여 목표도달확률 및 CFR이 높았다. 즉, 일시 정맥투여에 비해 확장정맥투여 방법으로 투여 시, 같은 정도의 CFR을 달성하기 위한 약물 투여 요구량이 더 낮았다. 정상적인 신기능을 가지면서 ECMO를 적용한 환자에서는 일시 정맥투여의 경우 8시간 마다 2 g, 4시간의 확장정맥투여의 경우 12시간 마다 2 g의 세피롬 투여가 권장된다. 연구 결론 이 연구는 ECMO를 적용한 환자에서 세피롬에 대한 집단 약동학 모델을 수립하고 약력학적 분석을 통해 적정 용량용법을 권장한 최초의 연구이다. 이 연구의 결과는 혈중 크레아티닌 농도와 ECMO 적용 상태(ECMO 적용 여부 및 ECMO 중단 후 시간)가 세피롬의 적정 용량/용법을 결정하는 데 중요하다는 점을 시사하고 있다. 이 연구 결과를 통해 ECMO 환자의 치료 성공과 생존율을 향상시킬 것으로 기대된다.

Background Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) is a mechanical circulatory support for patients with profound cardiogenic shock. As ECMO involves the use of a percutaneously inserted invasive device that uses large-diameter catheters and critically ill patients are generally vulnerable to infection, broad-spectrum antibiotics such as cefpirome (4th generation cephalosporin) are required for prophylaxis and the treatment of infection during ECMO. ECMO-associated pharmacokinetic (PK) changes in beta-lactams vary, and it is known to require therapeutic drug monitoring is needed to guide antibiotic dosing during ECMO. However, no previous study has investigated the PK changes of cefpirome in patients receiving ECMO. Purpose To develop a populationPK model for cefpirome and recommend the optimal dosage regimen based on patient characteristics and minimum inhibitory concentration (MIC) distribution in patients receiving ECMO. Methods This prospective study included cardiogenic shock patients treated with cefpirome during ECMO. Blood samples were collected at pre-dose (0 min) and 0.5–1 h, 2–3 h, 4–6 h, 8–10 h, and 12 h after cefpirome administration during ECMO (ECMO-ON) and after ECMO discontinuation (ECMO-OFF). The plasma concentrations of cefpirome were analyzed using a validated liquid chromatography–mass spectrometry. The population PK model development was conducted using the first-order conditional estimation method with interaction algorithm in Nonlinear Mixed Effects Modelling (NONMEM), and stepwise covariate modeling based on likelihood ratio test. In addition, the validity of the estimated relative standard error of PK parameters, and visual inspection of the goodness-of-fit plot, ETA correlation plot, individual plots, and Quantile-Quantile (QQ) plots were used in population PK model development. To validate the precision and robustness of the PK model, automated sampling importance resampling method (sampling = 5,000, resampling = 1,000, and 5 iterations) and a visual predictive check (n = 5,000) were performed. Monte Carlo simulation was used to assess the probability of target attainment (PTA) and cumulative fraction of response (CFR) based on the MIC distribution according to European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Results The fifteen eligible patients had a median age of 63 years (Interquartile range 51.5–70.5 years), and median SCr of 1.58 mg/dL during ECMO and 1.83 mg/dL after ECMO. Five patients received continuous renal replacement therapy (CRRT) treatment during ECMO simultaneously. The ECMO-ON plasma samples were collected from 14 patients during ECMO, whereas ECMO-OFF samples were collected from 8 patients. In total, 152 plasma samples were collected. The observed plasma concentration-time profiles of cefpirome were best described by a two-compartment model (ADVAN 3). Covariate analysis indicated that serum creatinine concentration level (SCr) was negatively correlated with clearance (CL), and the presence of ECMO increased CL and the central volume of distribution (V1). In addition, time after ECMO termination on ECMO-OFF group were found to influence CL changes. The final PK model was as follows: on ECMO-ON group, CL (L/h) = 8.75 × 0.456(SCr (mg/dL)/1.6), V1 (L) = 10.2, peripheral volume of distribution (V2) (L) = 17.1, intercompartment clearance (Q) (L/h) = 10.4; on ECMO-OFF group, CL (L/h) = 3.87 × 0.456(SCr (mg/dL)/1.6) × (1 + 0.0123 × Time after ECMO termination (h)), V1(L) = 3.43, V2 (L) = 17.1, Q (L/h) = 10.4. The simulations showed that patients with low SCr during ECMO-ON had lower PTA than patients with high SCr during ECMO-OFF; so, a higher dosage of cefpirome was required to meet the target CFR (90%). However, the PTA in 100 h after ECMO-OFF was lower than those in 48 h after ECMO-OFF; it has been shown that cefpirome dose requirements increase over time after ECMO termination. The calculated PTA and CFR via extended infusion administration was higher than those via intravenous bolus injection (IV-bolus) in patients with same SCr and ECMO status. Cefpirome of 2 g every 8 h for intravenous bolus injection or 2 g every 12 h for extended infusion over 4 h was recommended with normal kidney function receiving ECMO. Conclusions This is the first study on a population pharmacokinetic model and pharmacodynamic analysis for cefpirome in patients receiving ECMO, and appropriate cefpirome dosage regimens were recommended. The results of this study suggest that SCr and the status of ECMO is important to make a decision of optimal dose for cefpirome. Dose optimization of cefpirome may improve treatment success and survival in patients receiving ECMO.