Role of SIRT1 in neutrophil migration during inflammation

Abstract

Sirtuin 1 (SIRT1) is an enzyme encoded by the Sirt1 gene and is responsible for deacetylating proteins that regulate cellular processes. In mammals, SIRT1 deactivates the p53 protein by deacetylation and additionally p65 subunit at the lysine 310 residue. Aging is characterized by a chronic, low level of inflammation, and NF-kappa B, as a transcriptional regulator, is the main factor related to inflammation. Hence, SIRT1 is involved in various processes. Neutrophils are involved in the overall immune system, and are one of the types of cells that initially respond to pathogens. Neutrophils possess a significant amount of Ikappa B-alpha, an NF-kappa B inhibitor, in the nucleus of unstimulated cells. We commenced experiments to examine the role of neutrophils in accordance with SIRT1 levels. Our findings in this study demonstrate the previously undiscovered roles of SIRT1 in neutrophils, such as involvement in phagocytosis and migration patterns from basal migration to chemotactic migration towards bacterial derived molecules. SIRT1 knockout neutrophils were functionally deficient, as compared with wild-type neutrophils in vitro and in vivo. These results imply that SIRT1 may also play important roles in regulating neutrophils in the innate immune system. SIRT1은 sirtuin의 약자이며 SIRT1 gene에 의해 인코딩 되어있다. 포유동물에서 SIRT1은 탈 아세틸 화 역할과 p53 단백질을 비활성화 하는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, 노화는 만성적이고 아주 낮은 단계의 염증반응으로 분류되는데, 이때 중요하게 작용하는 NF-kappa B는 SIRT1에 의해 조절되는 전사인자로서, 염증반응의 주 요소이다. SIRT1은 NF-kappa B의 소단위인 RelA/p65의 리신 310 잔기를 탈 아세틸 화 하여 NF-kappa B를 억제시킨다. 이렇게 SIRT1이 다양한 과정에 관여하고 있지만, 몇몇 조절 기작은 아직 알려진 바가 적다. 이 연구에서, 본 그룹은 기존에 알려진 바가 적던 호중구에서의 SIRT1 역할을 규명하였다. 식세포작용이나 호중구의 운동성을 SIRT1 유무에 따라 분석하였고, SIRT1 결여시 나타나는 표현형을 확인하였다. SIRT1이 결여된 호중구와 야생형 호중구의 식세포작용을 비교 하였을 때, SIRT1이 결여된 호중구에서 식세포작용이 감소되었고, 빠른 면역반응시 중요한 호중구의 이동 능력도 야생형과 비교하였을 때 감소되어 있는 것을 볼 수 있었다. 또한 Ionomycin을 통해 호중구내 칼슘양을 측정 하였을 때, 칼슘양이 감소되어 있음을 확인하였다. SIRT1이 결여된 호중구에서 면역반응에 중요한 역할을 하는 요소들이 감소된 양상을 보였고, 이러한 결과는 SIRT1이 선천면역에서 주요 역할을 하고있는 호중구를 조절함으로써, 면역조절에 중요한 역할을 할 수 있음을 암시한다.