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Inhibition of autophagy suppresses liver tumorigenesis

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 자가포식 저해작용을 통한 간암발생 억제 연구 
 College of Medicine (의과대학) 
Issue Date
간세포암은 성인에서 가장 흔한 원발성 간암이며, 전 세계적으로 암 관련 사망의 두 번째 주요 원인이다. 자가포식은 많은 연구자들의 연구를 통해 기작은 밝혀진바 있으나, 그 작용의 양상이 조직이나 질병에 따라 다르게 나타난다고 보고되고 있다. 최근 간 특이적으로 자가포식 관련 유전자들을 결손 시킨 마우스를 이용한 연구들을 통해서, 자가포식이 간암과 밀접한 관계가 있다고 밝히고 있다. 특히나 간암연구에서는 자가포식에 있어 자가소화포를 형성하는데 관여하는 단백질인 Atg5나 Atg7을 결손 시킨 형질변형 마우스 모델을 이용해 통해 자가포식의 활성에 따라 간암생성에 영향을 미친다는 것을 밝히고 있다. 자가포식이 간암형성에 있어 어떠한 역할을 하는지 확인하기 위해, 자가소화포 형성에 있어서 중요한 역할을 하는 Atg7이 억제될 경우 간암 형성에 어떠한 영향을 미치는지 확인하고자 하였다. 이전의 실험을 통해 간암 마우스 모델인 Hras 유전자, shp53 유전자와 함께 Atg7 유전자를 억제시키는 다양한 유전자를 혈관에 주입하는 방법과 Sleeping Beauty 트랜스포존 시스템을 사용하였다. 이 방법을 이용하여 Atg7 유전자가 마우스의 간세포의 염색체로 삽입되어 지속적으로 발현하게 한다. 유전자를 주입하고 5주가 지난 시점에 마우스의 간 조직을 획득하여 간암 형성 정도를 비교하였다. 다양한 Atg7 발현 억제 유전자를 사용하였으나, Atg7.156을 억제한 경우가 가장 간암 형성 억제에 있어 좋은 효과를 보였다. 조직, 형태학적 관찰 결과, Atg7.1536의 종양부위에서는 Atg7이 억제되지 않았다는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구에서는 Hras 유전자와 p53 유전자가 억제된 마우스에 간 특이적으로 Atg7 유전자의 억제 효과에 따라 나타나는 간암형성의 억제 확인을 하였다. 이를 통해 자가포식 활성을 저해하는 것이 간암 치료로서 긍정적인 역할을 할 수 있다고 생각된다. Introduction: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common type of primary liver cancer in adults and the second leading cause of cancer-related deaths worldwide. Many studies have shown that autophagy is associated with liver cancer. Atg7 is a critical component for the formation of autophagosome and required for autophagy processes. To investigate the role of autophagy in liver cancer, we utilized Atg7 knock-down transgenic mouse models. Methods: Transposon vectors encoding Atg7 shRNA were constructed. Transposons encoding Atg7 shRNA were mixed with those encoding Hras G12V and shp53 and then injected into the lateral tail veins of 5-week-old C57BL/6 mice. The development of liver cancer was observed grossly and histologically at 5 weeks post hydrodynamic injection. Expression of genes related to autophagy process was assessed using western blotting and immunohistochemistry. Results: Atg7 expression significantly decreased in NIH3T3 cells transfected with short hairpin RNA downregulating Atg7 (shAtg7). We observed that GFP-LC3 puncta was reduced by shAtg7 in Hep3B cell with starvation. We found that the size and numbers of tumor nodules significantly decreased in HCC mouse model with Atg7 knockdown. Conclusion: Our data indicate that knockdown of Atg7 led to a significant decrease in tumroigenesis in a murine HCC model. Inhibiting the autophagosome formation is expected to be a therapeutic option for liver cancer.
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