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Zika virus infection impairs NLRP3-dependent inflammasome activation

Other Titles
 지카 바이러스 감염에 의한 NLRP3 의존적 인플라마좀 활성화의 저해 
Authors
 김은지 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Degree
석사
Issue Date
2019
Abstract
Zika virus (ZIKV), single-stranded positive-sense RNA virus within the genus of Flavivirus, is neurotropic virus. ZIKV infection causes neurological impairments such as Guillain-Barre syndrome in adults and microcephaly in fetus through inflammation and neural cell death. Host immune response against virus infection is important for the clearance and prevention of infection. One of the initial innate immune responses of virus infection is the expression of antiviral cytokines such as type Ⅰ interferon (IFN). It is crucial for anti-viral response through suppresses viral replication. Adaptive immunity against ZIKV infection is mediated by antibodies, which suppress virus binding and entry into host cells and by cytotoxic T lymphocytes, which eliminate the infection by killing ZIKV infected cells. Viruses have developed to evade host immune responses. Recently, it is reported that ZIKV inhibits type Ⅰ IFN-mediated signaling pathway. However, effect of ZIKV infection on inflammasome activation has not been studied in detail yet. Here, I examined whether ZIKV infection induced pro-inflammatory cytokine production in bone marrow-derived macrophages (BMDMs) and mixed glial cells. Pro-inflammatory cytokine mRNA levels were induced by ZIKV infection. But, ZIKV infection did not increase LPS-mediated toll-like receptor4 (TLR4) signaling pathway in BMDMs. Interestingly, ZIKV infection inhibited NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 (NLRP3) inflammasome activation but did not inhibit absent in melanoma 2 (AIM2) inflammasome activation in BMDMs and mixed glial cells. Taken together, ZIKV infection counteracts not only type Ⅰ IFN signaling but also NLRP3 inflammasome activation. These findings offer new insights into ZIKV-mediated evasion strategy. 지카 바이러스는 단일 가닥의 RNA 를 게놈으로 가지며 신경 조직에 감염될 수 있는 바이러스이다. 지카 바이러스 감염 시 염증반응과 뇌세포의 사멸에 의해서 성인의 경우 길랑-바레증후군이 태아의 경우 소두증이 발병된다고 보고 된다. 바이러스 감염에 대한 선천면역반응은 제 1 형 인터페론과 같은 염증성 사이토카인을 발현해 다른 면역세포들의 활성을 유도하거나 바이러스의 전사를 억제하는 반응이다. 후천면역반응은 바이러스가 숙주세포에 감염되지 못하도록 바이러스의 막 단백질을 인식할 수 있는 항체를 형성하거나 바이러스 감염세포를 제거하는 세포독성 T 세포를 통해서 이루어진다. 바이러스들은 면역반응을 회피하도록 진화되어왔다. 지카 바이러스의 경우, 제 1 형 인터페론 신호경로와 관련된 면역반응과 관련된 회피 기작에 대해서는 보고되었다. 하지만 지카 바이러스와 인플라마좀 활성화 사이의 관계에 대해서는 아직 보고되지 않았다. 본 연구에서는 마우스 골수 대식세포와 신경교세포에 지카 바이러스가 감염에 의해서 염증성 사이토카인의 분비가 유도되는지 여부를 확인해보았다. 지카 바이러스 감염 시 염증성 사이토카인의 전사는 증가됨을 확인하였다. 그리고 지카 바이러스 감염이 지질다당류 (LPS) 를 통한 toll-like receptor 4 (TLR4) 신호경로는 촉진시키지 못하는 것을 확인하였다. 흥미롭게도, 지카 바이러스가 감염 시 NLRP3 인플라마좀의 활성이 유도되는 조건에서 인플라마좀의 활성이 저해됨을 확인할 수 있었다. 종합해보자면, 대식세포와 신경교세포는 지카 바이러스 감염에 의해 염증성 사이토카인을 분비하지만, NLRP3 인플라좀 활성은 저해시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 이는 새로운 지카 바이러스의 면역 회피기작을 제시하는 바이다.
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URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/178170
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