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The role of chitinase 3-like 1 in atopic dermatitis

Other Titles
 아토피피부염에서 Chitinase 3-like 1의 역할 규명 
Authors
 곽은지 
College
 College of Medicine (의과대학) 
Degree
석사
Issue Date
2019
Abstract
18-glycosyl-hydrolase family에 속하는 Chitinase 3-like 1 (CHI3L1) 은 chitinase 활성이 결여된 39 kDa의 chitinase-like protein (CLP) 을 암호화하고 있는 유전자로서 chitin을 합성하거나 대사작용을 할 수 없는 포유류에서도 진화적으로 보존되어왔다. CHI3L1은 마우스에서는 breast regression protein 39 (BRP-39), 인간에서는 YKL-40로 불리며 단핵구, 대식세포, 내피세포와 같은 다양한 세포에서 분비되며 염증, 세포자살 등을 특징으로 보이는 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 간 섬유증 그리고 천식과 같은 다양한 질병과 연관이 있다는 사실이 연구되었다. 이처럼 다양한 질병과 상관관계를 보이는 CHI3L1은 천식에서 미치는 영향에 대해서는 많은 연구가 이루어졌지만 또 다른 알레르기 질환인 아토피 피부염에서의 그 역할은 아직 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구에서는 아토피피부염 환자의 혈청과 피부 병변 조직에서 YKL-40의 발현 변화를 확인한 뒤 난백알부민으로 유도한 아토피피부염 마우스 모델을 통해 아토피 피부염에서 CHI3L1의 역할에 대해 규명하고자 하였다. 정상대조군과 비교하여 아토피피부염 환자의 혈청에서 YKL-40의 발현이 높게 증가되어 있었다. 난백알부민을 이용해 아토피피부염이 유도된 야생형 마우스의 피부 조직에서 BRP-39의 발현이 증가하였고, 야생형 마우스보다 BRP-39 결핍 마우스에서 홍반, 가려움, 부종, 표피의 두께와 경피 수분 손실도가 낮았다. 또한 야생형 마우스와 비교했을 때, BRP-39 결핍 마우스에서 혈청 면역글로불린 E와 피부조직에서의 Th2 사이토카인 (인터류킨-4, 인터류킨-5, 인터류킨-13) 의 발현량이 낮았으며, 더 나아가, 림프절과 비장에서 활성화 되어있는 T 림프구(CD3+CD4+CD44highCD62Llow) 의 수가 낮은 것을 통해서 아토피피부염 염증반응이 완화되어 있는 것을 확인하였다. 아토피피부염이 유발된 야생형 마우스의 피부 조직에서 대식세포에서 BRP-39이 분비되고, M2 대식세포 활성이 높은 반면 BRP-39 결핍 마우스에서는 상대적으로 낮았다. 뿐만 아니라 정상대조군과 비교하여 아토피피부염 환자의 피부 병변 조직에서 YKL-40의 발현이 증가되어 있고, 대식세포에서 분비되는 것을 확인하였다. 마지막으로 피부 장벽 관련 유전자들의 발현을 비교한 결과, 아토피피부염이 유발된 야생형 마우스에서는 발현이 매우 낮은 반면 BRP-39 결핍 마우스에서는 상대적으로 발현이 높은 것을 확인하였다. 결론적으로, 본 연구에서는 대식세포에서 분비되는 CHI3L1이 제 2형 T 도움 세포의 면역 반응과 피부 장벽 기능에 영향을 미침으로써 아토피피부염에 연관되어 있다는 것을 확인하였다. Atopic dermatitis (AD) is a chronic inflammatory skin disorder characterized by defective skin barrier and Th2 immune responses. Chitinase 3-like 1 (CHI3L1), also known as breast regression protein 39 (BRP-39) in mice and human homologue YKL-40, plays important roles in Th2 inflammation and allergen sensitization. CHI3L1 has been implicated in a variety of diseases including asthma characterized by inflammation, apoptosis, and tissue remodeling, but its role in AD remains elusive. The aim of this study was to investigate the role of CHI3L1 in the development and progression of AD. We investigated YKL-40 level in the serum and skin of AD patients by ELISA and immunofluorescence, respectively. Using a murine model of AD induced by ovalbumin (OVA), we investigated Th2 immune responses, M2 macrophage activation, and skin barrier gene expression using wild-type (WT) and BRP-39 null mutant (BRP-39-/-) mice. YKL-40 level was significantly increased in the serum of AD patients. In addition, both mRNA and protein expression levels of BRP-39 were higher in OVA-sensitized WT mice than in control mice. OVA-sensitized BRP-39-/- mice showed decreased epidermal thickness, lower total serum IgE, Th2 cytokine levels, and CD4+ effector T cell populations than OVA-sensitized WT mice. Induction of BRP-39 was dominant in dermal macrophages and BRP-39 promoted M2 macrophage activation. Consistently, the YKL-40 level in the skin of AD patients was higher than in normal subjects and it was expressed in dermal macrophages. BRP-39 deficiency attenuated dysregulation of skin barrier and tight junction genes. These findings demonstrate that CHI3L1 mediates the development of AD induced by OVA, affecting Th2 inflammation, M2 macrophage activation and skin barrier function.
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URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/178166
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