Pain-relieving effects of the mTOR inhibitor in the anterior cingulate cortex of neuropathic rats

Abstract

통증과 관련된 많은 뇌 영역 중에서 전대상피질(anterior cingulate cortex, ACC)은 통증 지각과 관련된 주된 영역으로 알려져 있으며, 다양한 연구에서 ACC는 통증과 관련된 감정적인 요인을 처리하는데 관여한다고 보고되고 있다. 말초 신경 손상 이후 비정상적인 감각 신호 전달에 의해 유발 되는 장기간 증강(long-term potentiation, LTP) 은 중추신경계의 만성 통증의 주요 특징 중 하나로, LTP로 유도된 흥분성 전달 강화를 예방하거나 제거 혹은 감소시키는 것이 만성통증을 억제하는 새로운 치료방법으로 적용될 수 있을 것이다. 따라서 통증 관련 LTP의 유도 및 발현 메커니즘에 대한 연구를 통해 만성 통증을 조절하기 위한 새로운 치료 표적을 밝혀내는 것이 필요하다. Mammalian target of rapamycin (mTOR) 은 세린-트레오닌 단백질 인산화 효소로, mTOR의 활성화는 eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1 (4E-BP1) 및 p70 ribosomal S6 protein kinase(p70S6K)와 같은 하위 인자들을 인산화 시킴으로써 단백질 합성에 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 현재까지는 면역억제제 또는 항암제로 많이 사용되고 있으며, 다른 약물들에 비해 부작용이 적은 것으로 보고 되고 있다. 또한 이 mTOR 신호 전달 경로가 통증 처리와 관련되어 있다는 견해를 뒷받침하는 많은 증거가 있어 mTOR와 관련된 신호 전달 과정이 만성 통증의 발달 과정에서 발생하는 신경가소성 변화에 중요한 역할을 하고 있다는 것을 알 수 있다. 그러나 현재까지의 연구들은 주로 척추 수준에서 진행되어 대뇌 수준에서의 mTOR 신호 전달 경로와 신경병증성 통증에 대한 연구가 필요하다. 따라서 본 연구는 말초 신경이 손상된 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐를 이용하여, ACC에서 신경 손상 이후 통증과 이에 관여하는 mTOR 신호 전달과의 연관성 및 상호 작용에 대해 알아보고, mTOR 억제제인 라파마이신 투여가 이러한 신경병증성 통증 및 만성통증을 일으킬 수 있는 LTP를 조절함으로써 나타내는 통증 완화 효과에 대해 알아보고자 하였다. 기계적 이질통을 확인하기 위해 행동검사를 시행하였고, 광영상 기법을 통해 말초 자극으로 인한 ACC 신경 반응을 확인하였다. 라파마이신에 의한 mTOR억제는 기계적 이질통, ACC에서의 신호 전달을 감소시켰으며, 흥분성 신호전달에 관여하는 시냅스 단백질인 PSD-95와 NMDA/AMPA 수용체의 발현을 감소시킴으로써 신경병증성 통증 유발로 인한 시냅스 가소성을 감소시켰다. 광영상 기법 분석은 라파마이신 치료가 ACC에서 말초 전기 자극에 의해 신경 세포 활동을 유의하게 감소시킨다는 것을 보여준다. 이러한 결과는 라파마이신이 ACC에서 mTOR 활성을 억제함으로써 말초 신경 손상이 만성 통증으로 발달하기 전에 신경병증성 통증의 치료 및 관리를 위한 새로운 경로를 제공할 수 있음을 보여줄 수 있음을 시사한다.

The anterior cingulate cortex (ACC) is a well-known brain area that is associated with pain perception. Previous studies reported that the ACC has a specific role in the emotional processing of pain. Chronic pain is characterized by long-term potentiation that is induced in pain pathways and contributes to hyperalgesia caused by peripheral nerve injury. The mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling, which is involved in synaptic protein synthesis, could be a key factor controlling long-term potentiation in neuropathic pain conditions. Until now, there have been no reports that studied the role of mTOR signaling in the ACC involved in neuropathic pain. Therefore, this study was conducted to determine the relationship of mTOR signaling in the ACC and neuropathic pain. Male Sprague-Dawley rats were subjected to nerve injury under pentobarbital anesthesia and microinjected with rapamycin, an mTOR inhibitor, into the ACC on postoperative days (PODs) 7. A behavioral test was performed to evaluate mechanical allodynia and optical imaging was conducted to observe the neuronal responses of the ACC to peripheral stimulation. Inhibition of mTOR by rapamycin reduced mechanical allodynia, down-regulated mTOR signaling in the ACC, and diminished the expressions of synaptic proteins which are involved in excitatory signaling, thereby reduced neuropathic pain-induced synaptic plasticity. These results suggest that inhibiting mTOR activity by rapamycin into the ACC could serve as a new strategy for treating or managing neuropathic pain before it develops into chronic pain.