Induction of oligodendrogenesis with OCT4 to alleviate dysmyelination in a transgenic mouse model of Huntington's disease

Abstract

Huntington’s disease (HD) is an incurable neurodegenerative disease which is caused by a genetic mutation. Recent studies have elucidated that white matter atrophy is an early symptom of HD. Therefore, this study used in vivo overexpression of OCT4, a reprogramming factor, as a treatment for dysmyelination in HD. Adeno-associated virus serotype 9 (AAV9) was used as a vector for the overexpression of OCT4. Each group of R6/2 mice was injected with PBS, AAV9-Null, or AAV9-OCT4 on both sides of the lateral ventricles. According to the results of the behavioral tests such as rotarod and grip strength tests, AAV9-OCT4 groups display significant improvement compared to control groups—PBS and AAV9-Null. Levels of RNA expression were significantly increased in PDGFRa, WNT3, MYFR and GDNF. In addition, both Nestin+BrdU+ and NG2+BrdU+ cells were increased in the AAV9-OCT4 group compared to the control groups in the subventricular zone. Moreover, the level of MBP protein is significantly increased in AAV9-OCT4 in the frontal cortex. Cumulatively, these results suggest that oligodendrogenesis was induced by in vivo overexpression of a reprogramming factor OCT4 in the subventricular zone, so dysmyelination was alleviated. Furthermore, a growth factor such as GDNF secretion from oligodendrocyte improves the environment in the brain in HD; therefore, behavioral improvement occurred in the R6/2 mouse. Thus, this study proposes OCT4 as a candidate of a therapeutic factor for neurodegenerative diseases including HD.

헌팅턴 병 (HD)은 유전자 돌연변이에 의해 발생하는 질병으로 오늘날에도 치료 방법이 없는 난치병으로 알려진 신경 퇴행성 질환이다. 최근 연구에서는 뇌백질 위축이 HD에서 초기 증상으로 밝혀지고 있다. 따라서 이 연구에서는 HD의 치료제로써 OCT4의 생체 내 과발현을 이용하여 헌팅턴에서의 수초 수축 치료에 이용하였다. 아데노 수반 바이러스 혈청 형 9 (AAV9)을 OCT4의 과잉 발현을 위한 벡터로 사용했다. R6/2 마우스의 양쪽 측면 뇌실에 PBS, AAV9-Null 또는 AAV9-OCT4를 주사했다. 그 결과, 대조군—PBS 및 AAV9-Null—및 AAV9-OCT4 군 사이에서 로터로드 및 악력 시험 등의 행동 시험에서 유의 한 개선을 보였다. RNA 발현 수준은 PDGFRα, WNT3, MYFR 및 GDNF에서 유의하게 증가하였다. 또한 Nestin+BrdU+와 NG2+BrdU+ 세포는 뇌실 하 영역의 대조군과 비교하여 AAV9-OCT4 군에서 증가하였다. 또한 MBP 단백질의 수준은 전두엽 피질에서 AAV9-OCT4에서 유의하게 증가하였다. 이러한 결과들을 종합해보면 뇌실 하부 영역에서의 재 프로그램 화 인자인 OCT4의 생체 내 과발현에 의해 희돌기교세포 전구체가 희돌기교세포로 형성이 유발된 것을 시사하고 있으며, 따라서 수초형성부진이 완화되었다. 또한 희돌기 신경 교세포에서 GDNF 분비와 같은 성장 인자는 HD의 뇌의 환경을 개선여, R6/2 마우스에서 행동 개선이 일어났다. 따라서 이 연구는 OCT4을 HD를 포함한 신경 퇴행성 질환의 치료 인자의 후보로 시사하는 바이다.