433 375

Cited 0 times in

Role of c-Myb in the regulation of natural killer cell activity

Other Titles
 자연살해세포의 활성 조절에 대한 전사인자 c-Myb의 역할 
Authors
 신희욱 
Degree
석사
Issue Date
2018
Description
의과학
Abstract
Natural killer cells (NK cells) have important roles in tumor immunity. Since the status of NK cell activation is important criteria for cancer prognosis, it is an important goal for discovering factors that enhance NK cell activities. Several cytokines, such as type I interferon (interferon-α, interferon-β), IL-2, IL-12, IL-15 and IL-18, are well known to activate NK cells. Meanwhile, NK cells have been reported that their activities are inhibited by many factors in tumor microenvironment. Transforming growth factor-beta (TGF-β), one of the soluble factors in tumor microenvironment, has been studied as a potent inhibitory cytokine of NK cells. In this study, we postulated that factors which affect NK cell activity should exist and be affected by interleukin-2 (IL-2) or TGF-β, and that some transcription factors (TFs) would be such factors. We screened the transcription factors affected by TGF-β and IL-2 through protein/DNA arrays of primary NK cells. 12 transcription factors were selected and their feasibility was verified by inhibitor treatment studies. We found that celastol, a c-Myb inhibitor, potently inhibited NK-92 cells than any other inhibitors of transcription factor candidates. In addition, c-Myb and c-Myb-related signaling molecules, such as NLK and c-Myc, appeared to be regulated by activation status of NK cells, suggesting that c-Myb is a key regulator of NK cell activity. We also found that celastol inhibits NK-92 cell mediated cytotoxicity through downregulation of NKG2D and granzyme B. Knockdown studies also showed that c-Myb is important for NK cell activation. It appeared that knockdown of c-Myb by shRNA did not significantly affect NK cell proliferation and survival, but it decreased the secretion of IFN-γ and the cytotoxicity of NK cells. Our data demonstrate that c-Myb plays a critical role in the activation of NK cells, and therefore c-Myb could be an important therapeutic target for cancer and chronic inflammatory diseases.

자연살해세포는 숙주의 암면역반응에서 중요한 역할을 한다. 자연살해세포의 활성도는 암 진행에 대한 중요한 기준이므로, 자연살해세포의 활성을 조절하는 요소를 탐색하는 것은 중요하다. 자연살해세포는 체내 여러가지 세포가 분비하는 사이토카인인 제 1형 인터페론 (인터페론-알파, 인터페론-베타), 인터루킨-2, 인터루킨-12, 인터루킨-15, 인터루킨-18 등에 의해 활성화된다. 한편, 암미세환경에서 자연살해세포의 활성은 여러가지 요인에 의해 감소한다. 여러가지 암미세환경에 용해되어 있는 요인들 중, 종양증식인자-베타는 활성요인인 인터루킨-2 존재 하에 자연살해세포를 가장 강력하게 저해한다고 보고되어 있다. 이 논문에서 우리는 인터루킨-2와 종양증식인자-베타 (TGF-β)에 의해 동시에 영향을 받는 전사인자를 단백질/DNA 어레이를 통해 탐색하였다. 간추려진 12가지 전사인자 후보에 대한 화학 저해제를 낮은 농도에서 처리하여 자연살해세포의 활성을 측정하였다. 12가지 전사인자 후보 중 c-Myb의 저해제로 알려진 celastrol이 자연살해세포 활성 저해효과가 가장 큰 것으로 나타났다. Celastrol은 자연살해세포주인 NK-92의 세포용해활성과, 인터페론-감마의 분비를 효과적으로 억제하였다. 또한, 유세포분석을 통해서 celastrol이 자연살해세포의 활성수용체로 알려진 NKG2D의 발현과 표적 암세포 융해에 가장 큰 역할을 하는 것으로 알려진 그랜자임 B의 발현을 저해함을 밝혔다. 더욱 심층적인 c-Myb의 역할을 확인하기 위해 c-Myb의 발현을 RNAi 기술을 이용하여 NK-92에서 감소시켰다. 그 결과, 자연살해세포의 세포용해활성과, 인터페론-감마 분비 능력을 대조군에 비해 약 50%정도 낮추었다. 결과적으로 이 논문은, 자연살해세포내에서 c-Myb이 자연살해세포의 활성 조절에서 중요한 역할을 함을 밝힌다. 동시에 c-Myb의 활성이 조절된 자연살해세포를 자가면역질환과 암치료에 대한 도구로써 응용 가능성을 제시하고 있다.
Files in This Item:
T014852.pdf Download
Appears in Collections:
1. College of Medicine (의과대학) > Others (기타) > 2. Thesis
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/166382
사서에게 알리기
  feedback

qrcode

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Browse

Links