Stromal lactic acid transporter : MCT4 expression as an indicator of prognosis in papillary thyroid cancer

Abstract

목적: Warburg effect에 따라 종양의 높은 포도당 흡수율을 이용하여 18F-FDG-PET/CT를 사용하여 종양을 발견할 수 있다. 하지만 종양 내 이질성(Heterogeneity) 또는 암 관련 섬유 모세포(CAF) 대사가 포도당 섭취에 영향을 줄 수 있기 때문에 18F-FDG 섭취가 높은 세포가 종양이 아닐 가능성이 있다. 이전까지 알려진 18F-FDG-PET/CT의 예후에 초점을 맞춘 많은 연구에서는 종양 내 이질성이나, 조직 유형의 특이성을 고려하지 않았다. 본 연구에서는 Monocarboxylate transporter 1(MCT 1; SLC16A1)과 Monocarboxylate transporter 4(MCT 4; SLC16A3) 의 발현 패턴에 따라 18F-FDG-PET/CT에서 FDG 섭취가 높은 종양을 소그룹으로 분류 하였다. 이를 통하여 분자 생물학적 및 임상적 특성이 포도당과 젖산 대사에 대한 세포 유형, 종양 유형의 특이성에 따라 차이를 보인다는 것을 관찰했다. 방법: 공개 되어있는 TCGA, NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) 프로파일 및 자체 RNA-sequence 데이터로부터 MCT1 및 MCT4의 발현 상태를 평가하였다. MCT4 mRNA 발현의 상태에 따라 THCA에서 hexokinases (HK), glucose transporter (GLUT), lactic dehydrogenase (LDH), pyruvate kinases (PK)와 같은 glycolytic pathway의 핵심 구성 요소의 mRNA 발현 상태 또한 조사 하였다. 인체 갑상선 암 조직을 이용하여 MCT1과 MCT4의 면역 조직 화학 염색(Immunohistochemical; IHC) 염색 분석을 실시하였고, 갑상선 암에서 이들 운반체의 발현 상태에 따라 임상병리인자와 어떤 관계를 보이는지에 대하여 비교 하였다. 결과: THCA, GSE33630 및 자체 RNA-sequence에서 MCT1과 MCT4의 발현률이 정상세포에서 보다 종양세포에서 현격히 증가하였다. 또한 PTC에서 MCT4 mRNA의 발현은 HK3 (r = 0.4911, p <0.0001), GLUT1 (r = 0.2723, p = 0.0002), LDHA (r = 0.4813, p = 0.0001), PKLR r = 0.0797, p = 0.0028), PKM2 (r = 0.4895, p <0.0001)로 양의 상관관계를 보였다. THCA 데이터를 이용한 임상병리인자분석에서 높은 MCT4 발현은 BRAFV600E 돌연변이, 중간 및 높은 재발 위험, 진행된 종양 (T3 및 T4 병기), 림프절 병기 (N1a 및 N1b) 및 BRAFV600E 변이 및 TERT promoter 변이 (p <0.0001)와 상관 관계가 있었다. 이 결과를 뒷받침하는 IHC 염색 결과는, 높은 간질 MCT4 발현률이 진행성 종양 (T3 및 T4 병기), 림프절 병기 (N1a 및 N1b) 및 TNM 병기 (III)와 관련되는 결과를 보였다.(P <0.0001). 그러나, 종양세포에서 MCT4 발현률은 예후에 영향을 미치지 않았다. 결론: 이 연구로 갑상선 암의 진행과정에서 MCT4가 중요한 역할을 함으로 밝혀졌으며, 공격적인 갑상선 암을 선별하는 표지자로서의 역할 및 잠재적 치료 표적으로서 결체조직의 MCT4 사용을 고려할 수 있다.