Triggering receptor expressed on myeloid cell 1 activation attenuates colitis via modulating microbiome and enhancing barrier function

Abstract

Triggering receptor expressed on myeloid cell 1 (TREM-1)을 자극 할 경우 박테리아 물질에 대한 면역반응의 활성화가 일어나지만, TREM-1은 또한 박테리아 제거 및 감염을 해결하는데 도움을 줄 수 있다. 또한 TREM-1은 인간의 대장에 있는 대식세포에서는 지속적인 위장 박테리아와의 접촉에도 불구하고 발현이 억제 된 것으로 보고 되었는데, 이는 대식세포가 위장의 미생물을 조절하는 능력이 있다는 것을 시사한다. 본 논문에서는 TREM-1 활성의 근간에 있는 신호전달체계를 명확히 하고, TREM-1 활성체의 대장염증 완화 치료제로서의 가능성을 대장염증 실험모델에서 증명하기 위해 진행하였다. 먼저 toll like receptor 4 (TLR4)와 myeloid differentiation primary response 88 (MyD88) 유전자를 제거한 생쥐와 야생형 생쥐에 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)와 dextran sulfate sodium (DSS)를 각각 항문과 구강을 통하여 주입 한 후 장염을 유도한 동물 모델을 만들었고, 이에 TREM-1 활성체를 각각 항문과 복강에 주입하였다. 이후 체중변화, 대장길이, 질병의 활성도를 확인하였다. 골수에서 유래된 대식세포와 호중구를 동물모델에서 제거 또는 이식하는 방법을 통하여 완화 효과 실험을 진행하였다. 조직학적 분석, 박테리아 프로필, 싸이토카인 수치 등을 면역화학염색, 박테리아 16S 리보좀 RNA, ELISA 등을 이용하여 확인하였고, qPCR, immunoblotting 등을 이용하여 유전자 발현 정도를 확인하였다. TNBS와 DSS에 의한 장염 유도 동물 모델에서 항문 및 복강 내로 TREM-1 활성체를 주입했을 때 장염이 완화 되는 것을 확인하였다. TREM-1 활성체가 박테리아 제거를 유도하고, dysbiosis를 완화 하는 것을 확인하였고, 이 때 대식세포와 호중구가 관련 되어 있으나, TLR4 유전자가 제거된 생쥐에서는 호전양상이 없는 것으로 보아, TREM-1 활성체에 의한 대장염증 완화는 TLR4 신호 전달이 동반되어야 한다는 것을 확인하였다. 뿐만 아니라 TREM-1 활성체는 iNOS, IL-22의 발현 증가를 유도하고, 결론적으로 장내 상피세포의 장벽기능을 회복을 이끄는 것을 확인하였다. 이 연구는 TREM-1 활성이 호중구와 대식세포 기능을 활성화시키고, 조직 재생 유도, 장내 미생물 환경 복구를 통한 대장 염증을 완화시키고, TREM-1이 장 내 항상성 유지에 중요한 영향을 미친다는 것을 밝혀냈으며, 염증성 장질환 치료제로서의 가능성을 확인한 연구이다.