A CDK1 inhibitor, BEY-A, controls cell cycle and induces apoptosis in biliary tract cancer

Abstract

담도암(biliary tract cancer)은 전체 종양의 1-2%를 차지하는 비교적 드문 종양이지만, 국내의 경우 서구에 비하여 발생이 비교적 높아 전체 종양 중 약 4%를 차지한다. 담도암은 담도 상피세포에서 기원하는 종양으로 해부학적인 위치에 따라 간내담관암, 간외담관암으로 나뉘며, 근치적 절제술만이 완치를 기대할 수 유일한 치료법이다. 그러나 근치적 수술이 가능한 환자도 50-80%에서 국소 재발과 원격전이가 흔하기 때문에 예후는 매우 불량하다. 세포주기는 G1-S-G2-M phase의 4단계로 나눌 수 있는데, 세포주기의 진행을 책임지는 것은 cyclin과 CDK의 복합체이다. 각 phase에 따라 특정 복합체들이 순차적으로 활성화되면서 세포주기가 진행된다. Cyclindependent kinases (CDKs) 은 serine/threonine kinase family 에 속하는 주요 세포 주기 조절 단백질로 알려져있다. CDK1은 cyclin A와 복합체를 이루어 G2 phase 를 조절하고, cyclin B 와 복합체를 형성하여 G2/M 전이를 진행하는 역할을 하기때문에 결과적으로 CDK1의 발현을 감소시키면 G2/M arrest가 증가된다. 현재까지 CDK1은 다양한 암종에서 증가된 표현과 활성을 보이는 것으로 보고되었고, 이러한 암 유발과의 밀접한 관련성으로 CDK1은 암 유발과 세포 사멸을 유도하여 세포 주기 진행을 억제하는 target therapy의 표적 유전자로서 소개되고 있다. BEY-A는 Beyond-bio사에서 CDK1 저해제로써 G2/M 단계를 정체하는 약물로 개발되었다. 그러나 아직까지 BEY-A의 담도암에서의 효능이 아직 밝혀지지 않았기 때문에 본 연구에서는 BEY-A가 담도암 세포주에서 어떤 역할을 하는지에 대해 조사하였다. 먼저 담도암 환자 조직에서 CDK1의 활성화 형태인 CDK1 p-Thr161의 핵 안에서의 발현을 확인하고, 담도암에 BEY-A를 처리하였을 때 세포사멸도와 세포주기 분석을 수행하였다. 이후 기존 담도암 항암약제와 병용사용 효과를 확인하고 마지막으로 BEY-A와 방사선을 함께 처리했을때의 효과를 조사하였다. 그 결과, 담도암 환자에서 정상조직과 암조직 모두에서 CDK1 p-Thr161가 발현하지만 상대적으로 암조직의 핵에서 CDK1 p-Thr161의 발현이 증가되어 있는 것을 확인하였다. BEY-A가 처리된 담도암 세포주에서 세포 생장이 억제되며 세포사멸을 유도하는 것을 확인하였고, 세포주기 분석 결과로 G2/M 기의 억제를 유도하는 것을 관찰하였다. 기존 담도암 항암약제와의 병용사용에서는 효과가 없었으나 방사선과의 병용 사용에서는 병용효과가 있음을 확인하였다. 본 연구를 통해 향후 담도암의 새로운 항암제로서 BEY-A가 사용될 수 있을 것이라 사료된다.