Identification of activated signal transduction pathways and molecules in the HMGB1 induced angiogenesis

Abstract

비 히스톤 염색체 단백질인 고 이동성 그룹 박스 -1 (high-mobility group box-1, HMGB1)은 핵을 가진 거의 모든 세포에서 발현되며, HMGB1 의 이상 발현은 염증성 질환, 허혈 및 암과 같은 병리학적 상태와 관련이 있다. 이러한 조건 중 일부는 HMGB1 이 매개하는 하위 신호전달체계의 활성화에 의해 유발되는 비정상적인 혈관 신생을 동반한다. 그러나 HMGB1 이 혈관 신생을 유도하는 근본적인 기전에 대해서는 아직 많이 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 HMGB1 또는 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 처리 후 내피세포의 시간 의존적인 유전자 발현 마이크로 어레이 분석을 수행하였다. HMGB1 또는 VEGF 에 의해 상향 조절된 각 유전자의 신호전달계 분석을 통해 신호전달계에 속하는 활성화 시간 및 유전자 세트가 상이 함에도 불구하고, HMGB1 에 의해 유도되는 대부분의 혈관신생 신호전달계가 VEGF 에 의해 활성화되는 것을 확인하였다. 또한, HMGB1 이 EGR1 을 비롯한 일부 VEGFR 신호전달관련 혈관신생인자들의 발현을 증가 시키는 것을 확인하였고, 더 중요하게는 생리학적 및 병리학적 조건하에 독립적으로 혈관 신생을 촉진하는 것으로 보고된 ABL2, CEACAM1, KIT 및 VIPR1 과 같은 새로운 혈관신생인자들을 활성화 시키는 것을 규명하였다. 결론적으로, HMGB1 은 독립적으로 HMGB1 특이적 혈관신생 인자를 활성화시킴으로써 혈관 신생을 유도하고, 또한 생리학적 및 병리학적 조건 하에서 VEGF 매개 혈관 신생에 대한 촉진제로서 중요한 역할을 한다.