Ataxia-telangiectasia-mutated protein expression as a prognostic marker in adenoid cystic carcinoma of salivary glands

Abstract

1. 서론 두경부 선양낭성암종은 높은 재발과 긴 기간에 걸친 원격 전이를 특징으로 하는 타액선의 악성 종양 중 하나이다. 최근, Myb-NFIB 유전자 융합 또는 Myb의 재조합이 선양낭성암종의 특징으로 검출되었다. 그러나 선양낭성암종의 예후를 예측하는 생물학적 표지자는 아직 발견되지 않았다. 세린 트레오닌 단백질인 ataxia telangiectasia mutated (ATM) 은 DNA 이중 가닥 절단을 복구하는 복잡한 과정에서 핵심적인 역할을 하여 유전체 항상성을 유지한다. 이전까지, 타액선 종양에서의 ATM 발현은 보고 된 바가 없다. 본 연구에서는 선양낭성암종의 암 조직과 암 주위 기질조직에서의 ATM 유전자의 불안정성 및 단백질 발현 상태를 분석하고 예후와 생존율과의 관련성을 밝혔다. 2. 연구대상 및 방법 실험 목적에 따라 두 집단의 코호트를 분석하였다. 첫 번째 집단은 11 명의 선양낭성암종 환자의 조직으로 DNA 추출과 이형접합성 상실 (loss of heterozygosity) 분석을 시행하였다. 염색체 9p, 11q, 21q에 대하여 이형접합성 상실 분석을 하였다. 두 번째 집단은 48명의 선양낭성암종 환자의 조직으로 ATM 발현 및 ATM의 하향조절인자인 p53 발현의 분석을 시행하였다. 이 연구를 위하여 면역조직화학염색을 시행하였으며, 카플란 마이어 분석으로 단백질 발현률과 환자의 생존율과의 연관성을 평가하였다. 3. 결과 첫번째 이형접합성 상실 연구결과는 D11S1778 영역에서 암세포와 암 주위 기질 섬유모세포의 LOH 빈도가 가장 높았다. D11S1778의 LOH는 11예 중 암 세포에서 4 예, 암 주위 기질 섬유모세포에서 5 예에서 발견되었다. 현미부수체 불안정성 (MSI) 와 이형접합성 상실 은 환자 2명의 암세포와 암 주위 기질 섬유모세포에서 동시에 발견되었다. D11S1778 영역에 있는 유전자 중 암발생 관련성이 높은 유전자인 Ataxia telangiectasia mutated (ATM) 유전자를 선택하였다. 따라서, 이 연구는 선양낭성암종에서의 ATM과 ATM의 하향 조절 단백질 발현의 예후 효과를 조사하는데 초점을 두었다. 결과적으로, 암세포에서의 ATM의 낮은 발현을 가진 환자는 정상 조직과 동일한 ATM 발현을 갖는 환자와 비교하였을 때 낮은 생존율을 보였다. 그러나 암 주위 기질 섬유모세포에서의 ATM의 발현은 환자의 생존율과 유의한 연관성이 없었다. 또한, ATM의 낮은 발현을 가진 환자를 p53 발현 상태 또는 ATM 매개 p53 인산화 Ser15 발현 상태에 따라서 나누어 분석을 시행하였다. 그 결과, ATM의 낮은 발현을 보이는 환자들 중에 비정상적인 p53의 과발현을 보이거나 (p=0.01) p53 인산화 Ser15 낮은 발현을 갖는 환자에게서 생존율이 유의하게 감소되었다 (p=0.05). 기존에 예후 예측인자로 알려진 신경조직 침윤소견은 예후와의 연관성을 볼 수 없었으며, ATM 발현소실, p53 과발현과 함께 분석하여도 생존율 예측에 도움이 되지 않았다. 4. 결론 이 연구결과로 보아 두경부 선양안성암종에서 ATM 발현 소실과 p53 과발현은 예후를 예측하는 분자생물학적 표지자로 가능하다고 판단되었다.