Attenuated response of hippocampal AMPK: a neurometabolic account of cognitive aging

Abstract

Cognitive aging may be caused by aging-associated impairment in neuronal energy metabolism. AMP-activated protein kinase (AMPK) plays a pivotal role in regulating energy homeostasis, and its adequate activation is crucial to meet metabolic demands. However, it has been found that the sensitivity of AMPK is decreased during aging in responding to an activator or energy stress in peripheral tissues. This may explain bioenergetic failures seen in various organs during aging. So I aimed to see whether the responsiveness of AMPK is also diminished in the aging brain, and thereby associated with cognitive aging. I intraperitoneally administered 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR; AMPK activator) or saline (sham) to young (16-week-old) and old (72-week-old) mice and measured daily cognitive performances using the eight-arm maze. AICAR improved overall cognition in young, but not old, mice, suggesting a blunted effect of AMPK activation on cognition in old mice. AICAR-induced changes in AMPK activity were observed in the hippocampus of young mice after acute intracerebroventricular (i.c.v.) injection. However, neither subchronic nor acute treatment induced significant changes in AMPK activity in old mice. Intriguingly, directions of AICAR-induced changes in AMPK activity were opposite between the hippocampus (decrease) and skeletal muscle (increase). Moreover, hippocampal AMPK activity was inversely correlated with cognitive scores. I hypothesized that higher energy levels successfully achieved by AICAR treatment might be the reason for deactivated neuronal AMPK in young mice. In experiment of acute i.c.v. injection of AICAR, as expected, ATP levels were inversely correlated with hippocampal AMPK activity, suggesting that it was ATP which mediated cognitive improvement by AICAR. Consequences of attenuated response of AMPK were also identified in terms of neurogenesis and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression, both of which were also increased only in young mice treated with AICAR. The results of my study show that blunted response of neuronal AMPK might be a neurometabolic account of cognitive aging as a composite result from inadequate mobilization in ATP, BDNF, and neurogenesis. These findings suggest that, as well as activating AMPK, recovering its sensitivity may be also required to ameliorate cognitive decline with aging.

최근 노인 인구가 증가함에 따라, 노후의 삶의 질과 건강 전반에 큰 영향을 끼치는 인지 노화에 대한 중요성이 커지고 있다. 이러한 인지 노화의 원인으로, 노화에 따른 신경 세포 에너지 대사의 손상이 중요한 역할을 한다고 알려져 왔다. AMP-activated protein kinase (AMPK) 는 에너지 항상성 조절에 결정적인 역할을 하는 효소이며, AMPK 의 적절한 활성은 에너지 대사 요구를 만족시키기 위해 필수적이다. 그러나 최근, 말초 조직에서 에너지 스트레스나 활성촉진물질에 대한 AMPK의 반응성이 노화에 따라 감소한다는 것이 보고되었다. 이러한 결과는 다양한 조직에서 노화에 따른 생물에너지대사의 장애를 설명하는 실마리가 될 수 있다. 따라서, 본 연구에서는 뇌 조직에서 AMPK 반응성이 감소하는지에 대한 여부와, 그러한 반응성의 변화가 인지 노화와 관계가 있는지에 대해 밝히고자 하였다. 이를 위해, 16주령의 젊은 쥐와 72주령의 고령 쥐에게 7일간 복강내로 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR; AMPK 활성제) 혹은 생리식염수 (대조군) 을 투여한 후 매일 eight-arm maze 를 이용해 인지 기능을 평가하였다. AICAR는 젊은 쥐에서만 인지 기능을 향상시켰고 고령의 쥐에서는 효과가 없었으며, 이를 통해 인지 기능에 대한 AMPK 의 활성 효과가 고령 쥐에서 둔화된 것을 알 수 있었다. 또한, AICAR 투여시 급성 뇌실내 주입 실험에서 젊은 쥐에게서만 AMPK 그 자체의 활성도 변화가 있었으며, 고령의 쥐에서는 아만성, 급성 실험 모두에서 변화가 없었다. 흥미롭게도, AICAR 에 의한 AMPK 활성의 변화 방향이 해마 (감소) 와 골격근 (증가) 에서 반대였다. 게다가 해마의 AMPK 활성도는 인지 기능 점수와 역상관성을 보였다. 젊은 쥐에서 AICAR 처치로 인해 높아진 에너지가, 신경세포의 AMPK 를 탈활성화시켰을 것이라 가설을 세운 연구진은 급성 뇌실강내 AICAR 주사 후 에너지 변화 여부를 보기 위해 ATP를 측정했다. 예상대로, ATP 는 해마의 AMPK 활성도와 역상관성을 보여, AICAR에 의한 인지 향상에 ATP 가 기여했을 가능성을 보여주었다. 또한, AICAR 에 의한 신경세포 발생과 brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 발현도 젊은 쥐에서만 증가하여, 노화에 따른 AMPK 의 반응성 감소의 영향을 확인할 수 있었다. 본 연구는, AMPK 의 반응성 저하가 ATP, BDNF 발현, 신경세포 발생의 촉진을 저해하여, 인지 노화의 신경대사적인 원인이 될 수 있음을 시사한다. 이 연구는, AMPK의 활성을 높이는 것 뿐만 아니라, 반응성을 회복하는 것이 인지 노화의 개선에 중요할 수 있음을 제시하는 데 의의가 있다고 본다.