The role of activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166) in the pathogenesis of atopic dermatitis

Abstract

Activated leukocyte cell adhesion molecule (ALCAM/CD166) is a transmembrane protein expressed highly on dendritic cells (DC). ALCAM binds heterophilically to CD6 expressed on resting T cells. It has been reported that ALCAM-CD6 interaction is involved in the formation of immunological synapse. The interaction mediates the stable contact between DC and T cells. Moreover, it is associated with T cell activation, proliferation and maturation. Atopic dermatitis (AD) is known to T cell-mediated allergic skin diseases. The disease is characterized by skin barrier dysfunctions and Th2 inflammatory immune reactions. However, the role of ALCAM has not been fully identified in the allergic diseases. Therefore, this study determined the possibilities that ALCAM mediates the immunologic responses and affects to the function of skin barrier in the pathogenesis of AD. To explore the contribution of ALCAM in allergic skin inflammation, wild-type (WT) mice were induced to AD, using ovalbumin (OVA). As a different allergen, oxazolone (OXA) was applied to induce AD murine model. ALCAM deficient (ALCAM-/-) mice were used to analyze the effects of the immunologic response and barrier dysfunction in the pathogenesis of AD. In this study, ALCAM mRNA expression was up-regulated in the skin of WT AD mice, comparing with a sham group. Although mice were induced to AD with OVA or OXA respectively, ALCAM deficiency was less worsened the skin barrier dysfunction than WT AD mice. In addition, T cell activation was inhibited by ALCAM deficiency. Serum IgE and Th2 type cytokines were down-regulated in ALCAM-/- AD mice Therefore, these findings indicate that ALCAM mediates not only immunologic dysregulation but also impaired barrier function in the pathogenesis of AD.

Activated leukocyte cell adhesion molecule의 약자인 ALCAM은 5개의 면역글로불린 도메인의 구조로 이루어진 막관통단백질이다. ALCAM은 체내의 신경세포, 내피세포, 섬유아세포 등 다양한 세포에서 발현한다고 알려져 있으며, 특히 항원제시세포인 수지상세포에서 가장 높게 발현된다. 또한, T 림프구 표면에서 발현하는 CD6의 리간드로 알려진 ALCAM은 T 림프구와 수지상세포의 접촉면에서 형성되는 면역시냅스를 안정적으로 유지하는데 기여하고, T 림프구의 활성화와 분화를 매개하여 면역반응을 조절하는 보조인자로써 보고된 바가 있다. 따라서 ALCAM이 면역시냅스에서 T 림프구의 활성화에 기여한다는 점과 아토피피부염이 T 림프구 매개의 만성적인 알레르기성 피부 질환이라는 점을 바탕으로, 본 연구에서는 아토피피부염 병인기전에서 ALCAM의 역할을 규명하고자 하였다. 아토피피부염 병인기전에서 ALCAM의 역할을 확인하기 위해, C57BL/6를 유전적 배경으로 갖는 7-10주 령의 야생형 마우스와 ALCAM 결핍마우스를 사용하였다. 마우스의 등 피부 털을 제거한 후, 피부에 테이프를 붙였다가 떼어냄을 5회 반복하는 것과 거즈에 분주한 100 μg의 난백 알부민을 반창고를 사용하여 등 피부에 노출시키는 것을 통해 아토피피부염을 유도하였다. 그 결과, 아토피피부염을 유도한 야생형 마우스의 피부와 혈청에서 ALCAM의 수치가 높게 측정됨을 확인했다. ALCAM 결핍마우스에서는 아토피피부염을 유도했음에도 불구하고, 야생형 마우스보다 T 림프구의 활성화가 적게 일어나며 혈청에서의 면역글로불린 E와 제 2형 T 도움세포에서 생성되는 사이토카인의 수치가 낮았다. 또한 ALCAM이 결핍된 마우스에서 난백알부민을 노출시켜도 피부장벽을 조절하는 단백질의 발현의 감소가 적었다. 합텐인 옥사졸론으로 마우스의 귀에 아토피피부염을 유도한 연구에서도 난백알부민으로 유도한 아토피피부염 마우스와 같은 결과를 보였다. 더 나아가, 아토피피부염이 없는 소아의 혈청과 비교하여 아토피 피부염이 있는 소아의 혈청에서 ALCAM의 수치가 증가되어 있음을 확인했다. 위의 결과를 통해서, 본 연구에서는 ALCAM이 T 림프구의 활성화와, 피부에서 발생하는 제 2형 T 도움 세포의 면역반응 및 피부장벽의 기능조절장애를 매개할 수 있음을 확인하였다.