Aberrant cerebro-cerebellar functional connectivity and its phenomenological manifestation in individuals at ultra-high risk for psychosis and with first-episode schizophrenia

Abstract

From a phenomenological perspective, ipseity disturbances have been suggested as the fundamental psychopathology of schizophrenia; however, the underlying neural mechanisms remain unclear. Here, we investigated the cerebro-cerebellar default mode network (DMN) connectivity during rest and its association with ipseity disturbances in individuals at ultra-high risk (UHR) for psychosis and patients with first-episode schizophrenia (FES). Thirty-three UHR individuals, including eight converters, 18 FES patients, and 56 healthy controls underwent functional magnetic resonance imaging during rest at baseline. All UHR participants were assessed for conversion to overt psychosis every month during a follow-up period. Seed-based functional connectivity analyses using the cerebellar DMN seeds were performed, followed by between-group comparisons. Correlation analyses were conducted to examine the relationship between the cerebro-cerebellar functional connectivity and the self-reported severity of ipseity disturbances in the UHR and FES groups, respectively. Compared to healthy controls, converted UHR and FES participants showed decreased functional connectivity between the cerebellum and the right anterior prefrontal cortex, left presupplementary motor area, and precuneus, whereas UHR participants without conversion showed comparable functional connectivity to healthy controls. Furthermore, the degree of the cerebellar functional connectivity with several cerebral regions was significantly associated with more-severe ipseity disturbances in the respective groups of UHR and FES participants. Our findings support the notion that schizophrenia is a disorder of ipseity, which appears to be associated with aberrant cerebro-cerebellar functional connectivity. These results also imply that the underlying neuropathological changes associated with ipseity disturbances can be detected in UHR individuals who will later develop schizophrenia spectrum psychosis. Such aberrations in cerebro-cerebellar networks may help to predict future psychosis in UHR individuals, thus providing an opportunity to apply early interventions to prevent the onset of schizophrenia spectrum psychosis.

현상학적 관점에서 바라본 조현병의 근본적인 정신병리는 ipseity의 손상일 것이라고 여겨지나, 아직까지 이에 대한 신경학적 기전은 아직 밝혀지지 않았다. 이 연구에서는 정신증 고위험군 및 초발 조현병 환자를 대상으로 휴지기에서 대뇌-소뇌 디폴트 모드 네트워크 (default mode network; DMN)의 기능적 연결성과 ipseity 손상 사이의 관련성을 규명하고자 하였다. 8명의 정신증 이환군을 포함한 33명의 정신증 고위험군, 18명의 초발 조현병 환자군 및 56명의 정상 대조군을 대상으로 기저 시점에서 휴지기 기능적 뇌자기공명영상을 촬영하였으며, 정신증 고위험군에서 정신증 이환 여부를 확인하기 위해 추적관찰 기간 동안 1개월 간격으로 임상적 평가를 시행하였다. 이후 기저 시점의 휴지기 기능적 뇌자기공명영상에서 소뇌 DMN 영역을 시드(seed)로 설정하여 대뇌와의 기능적 연결성 분석을 시행하고, 소뇌 DMN 영역과 유의한 연결성을 보인 대뇌 영역을 중심으로 각 그룹의 대뇌-소뇌 기능적 연결성을 비교하였다. 정신증 고위험군 및 초발 조현병 환자군 각각에 대해서는 대뇌-소뇌의 기능적 연결성과 자가 보고를 통해 측정한 ipseity 손상의 심각도 간 상관 분석을 시행하였다. 연구 결과, 정신증에 이환된 고위험군 및 초발 조현병 환자군에서는 오른쪽 앞 이마앞엽 피질(anterior prefrontal cortex), 왼쪽 전보조운동영역(presupplementary motor area), 그리고 쐐기앞소엽(precuneus)과 소뇌와의 기능적 연결성이 정상 대조군에 비해 저하된 소견을 보였다. 이에 반해, 정신증에 이환되지 않은 고위험군은 정상 대조군과 비교하여 대뇌-소뇌의 기능적 연결성에 차이가 없는 것으로 나타났다. 상관 분석에서는 정신증 고위험군 및 초발 조현병 환자군 각각에서 몇몇 영역의 대뇌-소뇌 간 기능적 연결성 및 ipseity 손상의 심각한 정도 사이에 유의한 상관성이 관찰되었다. 이 연구의 결과는 조현병이 ipseity의 장애라는 사실을 뒷받침하며, 그 기저에는 대뇌-소뇌의 기능적 연결성 손상이 있음을 보여준다. 또한 ipseity 손상과 관련된 신경병리적 변화는 조현병-스펙트럼 장애로 이환되기 이전의 고위험군 단계에서 미리 발견될 수 있음을 시사한다. 이러한 대뇌-소뇌 네트워크의 이상은 정신증 고위험군에서 미래의 정신증 이환 여부를 예측하는데 도움을 줄 수 있으며, 조현병-스펙트럼 장애로의 이환을 막는 조기 개입을 가능하게 할 것으로 기대된다.