Gender-dependent difference in the effect of metformin on colorectal cancer-specific mortality of diabetic colorectal cancer

Abstract

Background : Previous studies showed metformin use was associated with decreased colorectal cancer(CRC) mortality. However, the factors related to the effectiveness of metformin have not been identified. This study assessed factors associated with the effect of metformin on mortality in diabetic CRC patients.

Methods : Between January 2000 and December 2010, 413 patients diagnosed with both stage 3/4 CRC and diabetes mellitus(DM) were identified. Patients’ demographics and clinical characteristics were analyzed. The effect of metformin on CRC-specific mortality and the interactions between metformin and each adjusted factor were evaluated.

Results : Total follow-up duration was median 50 months(range: 1–218 months). In multivariate analysis, survival benefit associated with metformin administration was identified(HR=0.985, 95% CI 0.974–0.997, p=0.012). Interaction test between metformin and sex after adjustment for relevant factors revealed that female CRC patients taking metformin exhibited a significantly lower CRC-specific mortality rate than male CRC patients taking metformin(HR=0.369, 95% CI 0.155–0.881, p=0.025). Furthermore, subgroup analysis revealed significant differences in CRC-specific mortality between the metformin and non-metformin groups in female patients(HR=0.501, 95% CI 0.286–0.879, p=0.013) but not male patients(HR=0.848, 95% CI 0.594–1.211, p=0.365). There were no significant interactions between metformin and other adjusted factors on CRC-specific mortality.

Conclusion : We showed a strong gender-dependent difference in the effect of metformin on CRC-specific mortality in advanced stage CRC patients with diabetes.

배경 및 목적 : Metformin은 경구 혈당 강하 제제 중 하나로 이전 연구들에서 결장직장암에서의 암 사망률 감소와 유의한 관련성이 있음이 보고되어 왔다. 그러나 metformin 의 이러한 효과와 연관된 특정 요인은 밝혀지지 않았으며, 따라서 본 연구에서는 당뇨를 가진 결장직장암 환자에서 metformin의 암 사망률을 낮추는 데 기여하는 특정 요인을 찾고자 하였다.

대상 및 방법 : 2000년 1월부터 2010년 12월까지 연세대학교 세브란스 병원에서 결장직장암을 진단받은 환자 중 당뇨의 과거력이 있는 환자 794명을 대상으로 하였으며, 명확한 생존율의 차이를 위해 결장직장암 병기 3, 4 만을 포함하여 413명을 최종 대상으로 후향적으로 분석하였다. 이 중 185명의 metformin 복용자와 228명의 비복용자 각 군에서 metformin 사용여부에 따라 대상 환자의 임상적 특징 및 재발 여부, 생존율 등을 조사하여 비교하였다.

결과 : 총 추적 기간은 중간값(범위) 50개월(1-218)이었으며, metformin 복용군 185명 중 전체 사망 수 85명(45.9%), 암 특정 사망 수 72명(38.9%) 그리고 metformin 비복용군 228명 중 전체 사망 수 130명(57.0%), 암 특정 사망 수 107명(46.9%)이 확인되었다. 다변량 분석에서 metformin 복용군과 비복용군에서 암 생존율의 유의한 차이를 보였으며(HR=0.985, 95% CI 0.974-0.997, P=0.012), 교호작용 검사(interaction test)에서는 ‘성별’이 metformin 의 생존율 향상 효과에 의미 있는 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 여자에서 metformin 복용군이 남자에서 metformin 복용군에 비해 암 사망률이 유의미하게 감소하였다(HR=0.369, 95% CI 0.155-0.881, P=0.025). 단변량 분석에서 여자 군에서는 metformin 투약 유무에 따라 암 사망률의 유의한 차이를 보였지만(HR=0.501, 95% CI 0.286-0.879, P=0.013), 남자 군에서는 그렇지 않았다(HR=0.848, 95% CI 0.594-1.211, P=0.365). 다변량 교호작용 검사에서 metformin과 다른 요인들 사이에는 의미 있는 결과가 도출되지 않았다.

결론 : 당뇨를 가진 진행성 결장직장암 환자에서 “여성”의 성별이 metformin 의 암 사망률을 낮추는 데 중요한 요인으로 작용함을 확인할 수 있었다.