IL-1β and TNF-α induce MUC5AC overexpression through a mechanism involving a sequential activation of ERK/p38 MAP kinases-MSK1-CREB in human airway epithelial cells

Abstract

[한글]

점액과분비는 호흡기에서 염증을 수반하는 질환에서 보통 관찰되어진다. 인간 정상 호흡기의 goblet 세포에서 매우 많이 발현되는 mucin이 MUC5AC이기 때문에 MUC5AC는 호흡기에서 매우 중요한 mucin으로 알려져 있다. 더욱이 이러한 MUC5AC의 발현은 다양한 염증 매개체에 의해 조절되어진다고 알려져 있다. 그러나 정상 코 상피 세포에서 중요한 염증 매개체로 알려진 IL-1beta나 TNF-alpha에 의한 MUC5AC 발현 신호전달은 아직까지 정확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 IL-1beta나 TNF-alpha가 어떠한 기전으로 MUC5AC 발현을 조절하는지 알아보기 위하여 생화학적인 방법과 유전학적인 방법을 사용하여 조사하였다. IL-1beta나 TNF-alpha에 의해 MAP kinase 중에서 ERK와 p38 MAP kinase 신호 전달 단백질이 관여함을 알았고 이러한 단백질을 억제하였을 때 MUC5AC 발현이 억제 되는 것으로 관찰되었다. 이러한 결과는 ERK와 p38 MAP kinase가 IL-1beta나 TNF-alpha에 의한 MUC5AC 발현신호전달에 필수적임을 알았다. 또한 ERK와 p38 MAP kinase의 downstream에 MSK1과 CREB이 관여함을 유전학적인 방법으로 증명하였고, IL-1beta나 TNF-alpha에 의해 활성화된 CREB은 MUC5AC promoter에 존재하는 CRE에 결합하는 것을 관찰하였다. 더욱이 MUC5AC promoter의 CRE (-878)에 의해 전사가 일어남을 관찰하였다. 이러한 결과들에 의해서 IL-1beta나 TNF-alpha에 의해 MUC5AC 발현 기전은 순차적으로 ERK

p38 MAP kinase-MSK1-CREB-CRE 기전임을 증명하였다. 이러한 연구는 IL-1beta나 TNF-alpha에 의한 MUC5AC 발현신호전달을 증명함으로써 염증반응 동안에 mucin 과분비를 이해하는데 중요한 자료를 제시한다.

[영문]

Mucin hypersecretion is commonly observed in many inflammatory diseases of the respiratory tract. MUC5AC is generally recognized to be a major airway mucin because MUC5AC is highly expressed in the goblet cells of human airway epithelium. Moreover, it is regulated by various inflammatory cytokines. However, the mechanisms by which the interleukin (IL)-1beta and tumor necrosis factor (TNF)-alpha induce MUC5AC gene expression in normal nasal epithelial cells, and the signal molecules involved, especially in the downstream signaling of mitogen-activated protein (MAP) kinases, remain unclear. Here we show that pharmacologic or genetic inhibition of either ERK or p38 MAP kinase pathway abolished IL-1beta- and TNF-alpha-induced MUC5AC gene expression in normal human nasal epithelial cells. Our results also indicate that the activation of mitogen- and stress-activated protein kinase 1 (MSK1) and cAMP response element-binding protein (CREB) and CRE signaling cascades via ERK and p38 MAP kinases are crucial aspects of the intracellular mechanisms that mediate MUC5AC gene expression. Taken together, these studies give additional insights into the molecular mechanism of IL-1beta- and TNF-alpha-induced MUC5AC gene expression and will enhance our understanding on mucin hypersecretion during inflammation.