TNF-a down-regulates S100B expression in primary human astrocytes

Abstract

[한글]

뇌성상세포는 중추신경계에서 가장 많은 수를 차지하는 교세포로서 친염증성 사이토카인 및 신경성장인자를 생성하고 분비하여 중추신경계 내에서 염증반응을 유발하고 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을 한다. S100B는 칼슘 결합 단백질로서 중추신경계에서 주로 뇌성상세포에서 생성되어 분비되며 다양한 세포 내, 외 기능을 수행하고 있다. 세포내에서 S100B는 단백질의 인산화, 세포골격 구성물질의 역동성, 세포주기 그리고 효소의 활성도를 조절하여 칼슘 이온의 항상성 유지에 중요한 역할을 한다. 활성화된 뇌성상세포에서 분비된 S100B는 저농도(nM)에서는 신경세포의 분화와 신경 교세포의 증식을 유도하지만 고농도(uM)에서는 신경계 세포의 세포죽음을 유발하여 신경계의 발달 및 유지에 중요한 역할을 한다. 이처럼 사이토카인과 같은 기능을 하는 S100B는 퇴행성 뇌질환 뿐만 아니라 뇌성상세포, 소교세포 및 신경세포를 활성화시켜 뇌 염증성 질환에도 관여한다. 따라서 S100B의 발현 조절은 뇌신경계 질환을 이해하는데 중요할 것으로 생각된다. 이에 본 연구에서는 일차배양한 사람 뇌성상세포에서 사이토카인 처리에 따른 S100B의 발현 변화를 관찰하였다. 그 결과 친염증성 사이토카인인 TNF-a에 의해 S100B mRNA가 시간별, 농도별 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한 S100B의 단백 발현도 TNF-a에 의해 감소하였다. 단백 합성 억제제인 cycloheximide와 NF-kB 억제제인 pyrrolidine dithiocarbamate의 전처리에 의해서는 TNF-a에 의한 S100B 발현 감소가 억제되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 TNF-a에 의해 S100B의 발현이 조절되기 위해서는 NF-kB가 활성화되어야 할 뿐만 아니라 조절 억제 인자와 같은 새로운 단백질의 합성이 필요함을 제시한다. 이상의 결과로 일차배양한 사람 뇌성상세포에서 TNF-a가 S100B의 발현을 조절함으로써 여러 퇴행성뇌질환을 조절하는데 중요한 역할을 담당할 것으로 생각된다.

[영문]

S100B is a calcium-binding protein predominantly produced and secreted by astrocytes in the central nervous system (CNS). S100B is suggested to function as a cytokine with both neurotrophic and neurotoxic effects depending on its concentration. S100B would take part not only in the pathophysiology of neurodegenerative disorders but also in brain inflammatory diseases. Therefore, the

evaluation of the expression and regulation of S100B is important for understanding its role in CNS diseases. In this study, the effect of TNF-a on the expression of S100B was studied. As results, S100B mRNA expression in primary human astrocytes was down-regulated in a dose- and time-dependent manner by TNF-a. S100B protein expression in primary human astrocytes was also decreased by TNF-a. Pyrrolidine dithiocarbamate, an inhibitor of NF-kB, and cycloheximide inhibited TNF-a-induced decrease of S100B expression. These results suggest that activation of NF-kB and newly synthesized proteins are necessary to mediate TNF-a-induced down-regulation of S100B expression.

As a conclusion, TNF-a could modulate the neurodegenerative disorders in the CNS through regulation of S100B expression.